早期人類基因組的許多改變產生了相反的影響，可能是由於增強的認知能力和增加的精神疾病風險之間的微妙平衡。人類和黑猩猩共享99%的DNA，人類加速區域（HARs）是基因組中表現出這些差異的不成比例的部分。這些HARs在哺乳動物中保持了幾千年的不變，但在早期人類中經歷了快速的轉變。

科學家們長期以來一直想知道這些DNA片段發生這些重大變化的原因，以及它們如何將人類與其他靈長類動物區分開來。

最近，格拉德斯通研究所的研究人員對數以千計的人類和黑猩猩的HAR進行了分析，發現在人類進化過程中發生的大量修改具有相互對立的效果。

“這有助於回答一個長期存在的問題，即為什麼HARs在被凍結了幾百萬年後會進化得如此迅速，”格拉德斯通數據科學和生物技術研究所所長、發表在《神經元》雜誌上的這項新研究的主要作者凱蒂-波拉德博士說。”一個HAR的初始變異可能將其活性提高了太多，然後需要調低。”

肖恩-惠倫（左）、凱蒂-波拉德（右）和他們在格拉德斯通研究所的同事發現，早期人類的基因組的許多變化具有相互對立的影響，可能是因為在改善認知和精神疾病風險之間存在著微妙的平衡。

她說，這些發現對理解人類進化有影響。此外–因為她和她的團隊發現許多HARs在大腦發育中發揮著作用–研究表明，人類HARs的變異可能使人們容易患上精神疾病。

該研究的第一作者、波拉德實驗室的高級研究科學家肖恩-惠倫博士說：”這些結果需要尖端的機器學習工具來整合我們團隊產生的幾十個新的數據集，為研究HAR變異的進化提供一個新的視角。”

波拉德在2006年比較人類和黑猩猩的基因組時發現了HARs。雖然這些DNA片段在所有人類中幾乎是相同的，但它們在人類和其他哺乳動物之間有所不同。波拉德的實驗室繼續表明，絕大多數的HARs不是基因，而是增強子–基因組中控制基因活動的調節區域。

最近，波拉德的研究小組想研究人類HARs與黑猩猩HARs在增強子功能方面有何不同。在過去，這需要在小鼠身上一個一個地測試HARs，使用一種在HAR活躍時對組織進行染色的系統。

相反，惠倫將數百個已知的人類大腦增強器和數百個其他非增強器序列輸入一個計算機程序，這樣它就能識別出預測任何給定的DNA片段是否是增強器的模式。然後他用這個模型預測，三分之一的HARs控制著大腦發育。

計算機能夠學習大腦增強器的特徵。由於知道每個HAR在人類和黑猩猩之間有多種差異，波拉德和她的團隊質疑HAR中的單個變體如何影響其增強器的強度。例如，如果黑猩猩和人類的HAR之間有八個核苷酸的差異，所有八個核苷酸是否有相同的影響，使增強器更強或更弱？

波拉德說：”我們長期以來一直想知道HARs中的所有變體是否是它在人類中發揮不同功能所必需的，或者一些變化只是與更重要的變化一起搭便車，”他也是加州大學舊金山分校（UCSF）流行病學和生物統計學系生物信息學部門的負責人，以及陳扎克伯格生物中心的調查員。

為了測試這一點，惠倫應用了第二個機器學習模型，該模型最初是為了確定人與人之間的DNA差異是否影響增強劑的活性。計算機預測，43%的HARs包含兩個或更多的變體，具有很大的對立作用：某個HAR中的一些變體使其成為更強的增強劑，而其他變化使HAR成為較弱的增強劑。

這一結果令研究小組感到驚訝，他們曾預計所有的變化都會將增強子推向同一方向，或者一些”搭便車”的變化對增強子根本沒有影響。

測量HAR的強度

為了驗證這一引人注目的預測，波拉德與加州大學舊金山分校的Nadav Ahituv博士和Alex Pollen博士的實驗室進行了合作。研究人員將每個HAR與一個小的DNA條形碼相融合。每次HAR處於活躍狀態，增強了一個基因的表達，條形碼就被轉錄成一段RNA。然後，研究人員使用RNA測序技術來分析該條形碼在任何細胞中的存在程度–表明HAR在該細胞中的活躍程度。

Ahituv說：”這種方法更具有定量性，因為我們有準確的條形碼計數，而不是顯微鏡圖像。它的效率也高得多；我們可以在一次實驗中觀察數百個HAR。”

當該小組對人類和黑猩猩腦細胞前體中的700多個HAR進行實驗室實驗時，數據模仿了機器學習算法所預測的情況。

波拉德說：”如果機器學習模型沒有產生這些驚人的預測，我們可能根本就不會發現具有相反效應的人類HAR變體。”

對理解精神疾病的影響

HAR變體在增強子水平上進行拉鋸戰的想法與已經提出的關於人類進化的理論非常吻合：我們這個物種的先進認知也給了我們精神疾病。

波拉德說：”這種模式所表明的是一種叫做補償性進化的概念，但也許它太多了，導致了有害的副作用，所以這個改變隨著時間的推移被調低了，這就是為什麼我們看到了相反的效果。”

波拉德推測，如果HARs的最初變化導致了認知能力的提高，也許隨後的補償性變化有助於調低精神疾病的風險。她補充說，她的數據不能直接證明或反駁這一想法。但在未來，更好地了解HARs是如何對精神疾病做出貢獻的，不僅可以闡明進化，還可以說明這些疾病的新療法。

波拉德說：”我們永遠不能讓時鐘倒轉，知道進化中到底發生了什麼。但我們可以使用所有這些科學技術來模擬可能發生的事情，並確定哪些DNA變化最有可能解釋人類大腦的獨特方面，包括其對精神疾病的傾向。”