劍橋大學的科學家們在一項涉及”迷你器官”、捐贈器官、動物研究和病人的獨特組合的研究中發現了一種非專利藥物，它可以被再次用於預防COVID-19病毒–並且可能能夠防止該病毒的未來變種。最近發表在《自然》雜誌上的研究表明，一種用於治療某種肝病的現有藥物能夠”鎖定”SARS-CoV-2進入我們細胞的大門，即細胞表面的一個稱為ACE2的受體。

由於這種藥物針對的是宿主細胞而不是病毒，因此它應該能夠防止未來的病毒新變種以及可能出現的其他冠狀病毒。

如果在更大的臨床試驗中得到證實，這將為保護那些疫苗無效或無法獲得的人以及感染風險增加的人提供一種重要藥物。

來自劍橋大學Wellcome-MRC劍橋幹細胞研究所和Addenbrooke醫院的Fotios Sampaziotis博士與來自Charité柏林健康研究所的Ludovic Vallier教授合作，領導了這項研究。

感染了SARS-CoV-2的膽管/肝臟器官- 紅色表示病毒。資料來源：Teresa Brevini

Sampaziotis博士說。”疫苗通過提高我們的免疫系統來保護我們，使它能夠識別病毒並清除它，或者至少削弱它。但疫苗並不是對每個人都有效–例如免疫系統較弱的病人–而且不是每個人都有機會獲得疫苗。而且，病毒可以變異成新的抗疫苗變種。

“我們有興趣尋找不依賴免疫系統的替代方法來保護我們免受SARS-CoV-2感染，並且可以補充疫苗接種。我們已經發現了一種關閉病毒之門的方法，首先防止它進入我們的細胞，保護我們免受感染”。

Sampaziotis博士之前一直在用器官–“迷你膽管”–來研究膽管疾病。器官體是可以在培養中生長和增殖的細胞集群，具有與被研究器官的部分相同的三維結構。

利用這些，研究人員相當偶然地發現，一種被稱為FXR的分子大量存在於這些膽管器官中，直接調節病毒進入的”門戶”ACE2，並有效地打開和關閉它。他們繼續表明，熊去氧膽酸（UDCA），一種用於治療一種被稱為原發性膽汁性膽管炎的肝病的非專利藥物，”關閉”了FXR並關閉了ACE2的門。

在這項新的研究中，他的團隊表明，他們可以使用同樣的方法關閉”迷你肺”和”迷你內臟”，這代表SARS-CoV-2的兩個主要目標，並防止病毒感染。

下一步是證明該藥物不僅可以在實驗室培養的細胞中，而且可以在生物體內防止感染。為此，他們與利物浦大學的安德魯-歐文（Andrew Owen）教授合作，證明該藥物能夠預防暴露於病毒的倉鼠的感染，倉鼠被用作抗SARS-CoV-2藥物臨床前測試的”黃金標準”模型。重要的是，用UDCA治療的倉鼠得到了保護，不受當時新出現的、對現有疫苗有部分抵抗力的病毒Delta變體的影響。

歐文教授說。”儘管我們需要適當控制的隨機試驗來證實這些發現，但這些數據提供了令人信服的證據，表明UDCA可以作為一種藥物來保護人們免受COVID-19的侵害，並補充疫苗接種計劃，特別是在脆弱的人群。由於它直接針對ACE2受體，我們希望它可能對SARS-CoV-2尖峰的進化所導致的變化更有彈性，而這種變化導致新變種的快速出現”。

接下來，研究人員與紐卡斯爾大學的安德魯-費舍爾教授和阿登布魯克醫院的克里斯-沃森教授合作，以觀察他們在倉鼠身上的發現是否適用於接觸病毒的人類肺部。

研究小組採取了一對不適合移植的捐贈肺，用呼吸機使它們在體外呼吸，並使用泵使類似血液的液體在它們體內循環，以保持器官的功能，同時對它們進行研究。一個肺被給予藥物，但兩個肺都接觸到SARS-CoV-2。果然，接受藥物的肺沒有被感染，而另一個肺則被感染。

Fisher教授說：”這是首次在整個人體器官灌注時測試藥物效果的研究之一。這可能被證明對器官移植很重要–鑑於通過移植器官傳播COVID-19的風險，它可能開啟了在移植前用藥物治療器官以清除病毒的可能性。”

接下來，劍橋大學團隊與德國漢堡-埃彭多夫大學醫學中心的Ansgar Lohse教授合作，對人類誌願者進行了研究。

Lohse教授解釋說。”我們招募了8名健康志願者來接受該藥物，當我們獲得這些志願者的鼻拭子樣本時，我們發現ACE2的水平較低，這表明病毒將有更少的機會闖入並感染他們的鼻腔細胞–這是病毒的主要門戶。”

雖然不可能進行全面的臨床試驗，但研究人員完成了下一步：觀察兩個獨立的患者隊列的COVID-19結果數據，將那些已經服用UDCA治療肝病的人與沒有接受該藥物的患者進行比較。他們發現，接受UDCA的病人不太可能發展成嚴重的COVID-19並住院治療。

第一作者和劍橋大學的博士生Teresa Brevini說。”這項獨特的研究讓我們有機會做真正的轉化科學，利用實驗室的發現直接解決臨床需求。利用我們手頭幾乎所有的方法，一種現有的藥物關閉了病毒的大門，可以保護我們免受COVID-19的影響。重要的是，由於這種藥物對我們的細胞起作用，它不受病毒突變的影響，即使對出現新的變種也應該是有效的。”

Sampaziotis博士說，這種藥物可能是保護那些COVID-19疫苗無效或無法獲得的人的一種負擔得起的有效方式。”我們已經在臨床上使用UDCA多年了，所以我們知道它是安全的，而且耐受性非常好，這使得對具有COVID-19高風險的人直接使用它。這種藥成本很低，可以快速大量生產，並且容易儲存或運輸，這使得它很容易在疫情爆發時迅速部署–特別是針對疫苗抗性變種，此時它可能是等待更有效的新疫苗開發時的唯一保護線。我們樂觀地認為，這種藥物可能成為我們對抗COVID-19的一個重要武器”。