斯克里普斯研究所和麻省理工學院的科學家發現，與男性相比，一種損害大腦連接的改良免疫蛋白在患有阿爾茨海默氏症的女性大腦中更為常見。科學家們發現了一條關於阿爾茨海默氏症分子原因的線索–這條線索也可能解釋為什麼女性患這種疾病的風險更大。

在這項研究中，來自斯克里普斯研究所和麻省理工學院（MIT）的研究人員發現，與死於該疾病的男性相比，一種特別有害的、經過化學修飾的炎症免疫蛋白補體C3在死於該疾病的女性大腦中的含量高得多。他們還表明，在絕經期分泌量下降的雌性激素通常會防止這種形式的補體C3的產生。

該研究的高級作者、斯克里普斯研究中心分子醫學部教授兼斯蒂芬家庭基金會捐贈主席、加利福尼亞拉霍亞的臨床神經學家斯圖爾特-利普頓博士說：”我們的新發現表明，補體系統的一個組成部分的化學修飾有助於推動阿爾茨海默病的發生，並可能至少部分地解釋為什麼這種疾病主要影響女性。”

該研究是與麻省理工學院Underwood-Prescott生物工程、化學和毒理學終身教授Steven Tannenbaum博士領導的團隊合作下完成的。該研究於2022年12月14日發表在《科學進展》上。

在絕經後的婦女中，雌激素的耗竭導致大腦中的一氧化氮（NO）過度升高，從而產生S-亞硝基化的補體因子C3（SNO-C3）。SNO-C3觸發激活的小膠質細胞，即大腦中的先天免疫細胞，吞噬神經元突觸–介導大腦中神經細胞之間信號的連接。這種反常的化學生物學過程導致突觸喪失，從而導致阿爾茨海默病的認知能力下降。

阿爾茨海默氏症是隨著年齡增長而發生的最常見的癡呆形式，目前僅在美國就有大約六百萬人受到困擾。罹患這種疾病後，通常在發病後的十年內患者就會死亡，目前還沒有批准的治療方法可以阻止疾病的進程，更不用說逆轉了。治療方法的缺陷反映了一個事實，即科學家們從未完全了解阿爾茨海默氏症是如何發展的。科學家們也不完全知道為什麼女性佔了近三分之二的病例。

利普頓的實驗室研究了可能成為神經退行性疾病基礎的生化和分子事件，包括形成補體C3改性類型的化學反應–這一過程稱為蛋白質S-亞硝基化。利普頓和他的同事以前發現了這種化學反應，當一氧化氮（NO）相關分子與蛋白質的一個特定氨基酸構件上的硫原子（S）緊密結合，形成一個改性的”SNO-蛋白質”時，這種反應就會發生。像NO這樣的小原子團對蛋白質的修飾在細胞中很常見，通常會激活或停用目標蛋白質的功能。由於技術原因，S-亞硝基化比其他蛋白質修飾更難研究，但利普頓懷疑這些蛋白質的”SNO-風暴”可能是導致阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的一個關鍵因素。

在這項新的研究中，研究人員使用了檢測S-亞硝基化的新方法來量化40個死後人類大腦中被修改的蛋白質。一半的大腦來自死於阿爾茨海默氏症的人，另一半來自沒有死的人–每組的男性和女性各佔一半。

在這些大腦中，科學家們發現有1449種不同的蛋白質被S-亞硝基化了。在最經常以這種方式修改的蛋白質中，有幾個已經與阿爾茨海默氏症有關，包括補體C3。引人注目的是，與男性阿爾茨海默病大腦相比，女性阿爾茨海默病大腦中的S-亞硝基化C3（SNO-C3）水平高出六倍多。

補體系統是人類免疫系統中進化較早的部分。它由包括C3在內的一系列蛋白質組成，在所謂的”補體級聯”中，它們可以相互激活，以驅動炎症的產生。30多年來，科學家們已經知道，與神經系統正常的大腦相比，阿爾茨海默氏症的大腦具有更高的補體蛋白和其他炎症標誌物的水平。最近的研究具體表明，補體蛋白可以觸發稱為小膠質細胞的大腦駐留免疫細胞破壞突觸–神經元相互發送信號的連接點。許多研究人員現在懷疑，這種破壞突觸的機制至少在一定程度上是阿爾茨海默病過程的基礎，而突觸的喪失已被證明是阿爾茨海默病大腦中認知能力下降的一個重要相關因素。

那麼，為什麼SNO-C3在女性阿爾茨海默氏症患者的大腦中會更常見？長期以來，有證據表明女性荷爾蒙在某些條件下有保護大腦的作用；因此，研究人員假設，雌性荷爾蒙專門保護女性大腦免受C3 S-亞硝基化的影響–當雌性荷爾蒙水平隨著絕經期急劇下降時，這種保護就會消失。用培養的人類腦細胞進行的實驗支持了這一假設，揭示了SNO-C3隨著雌激素（β-雌二醇）水平的下降而增加，這是由於激活了一種在腦細胞中製造NO的酶，SNO-C3的這種增加激活了小膠質細胞對突觸的破壞。

利普頓說：”為什麼女性更容易得阿爾茨海默氏症長期以來一直是一個謎，但我認為我們的結果代表了拼圖的一個重要部分，它從機理上解釋了女性隨著年齡增長而增加的脆弱性。”

他和他的同事們現在希望用去亞硝基化合物–它能去除SNO修飾–進行進一步的實驗，以觀察它們是否能減少阿爾茨海默氏症動物模型的病理變化，並最終在人類身上實現。