根據發表在《自然-納米技術》雜誌上的一項新研究，匹茲堡大學的研究人員已經開發出抗癌納米粒子，可以同時提供化療和一種新型免疫療法。這種新的免疫療法可以沉默一種參與免疫抑制的基因，當它與化療結合併包裝成納米粒子時，已被證明能有效地縮小結腸癌和胰腺癌小鼠模型中的腫瘤。

“我們的研究有兩個創新之處：發現了一個新的治療靶點和一種新的納米載體，在選擇性地傳遞免疫療法和化療藥物方面非常有效，”資深作者、皮特大學藥學院製藥科學教授、UPMC希爾曼癌症中心調查員Song Li醫學博士說。”我對這項研究感到興奮，因為它具有高度的轉化性。我們還不知道我們的方法是否對病人有效，但我們的發現表明有很大的潛力”。

含有化療藥物FuOXP和阻斷Xkr8表達的新型免疫療法siRNA的納米粒子的電子顯微鏡圖像。資料來源：Chen等人，2022年，《自然-納米技術》，10.1038/s41565-022-01266-2

化療是癌症治療的支柱，但殘留的癌細胞會持續存在並導致腫瘤復發。這個過程涉及一種叫做磷脂酰絲氨酸（PS）的脂質，它通常存在於腫瘤細胞膜的內層，但在化療藥物的作用下會遷移到細胞表面。在表面，PS作為一種免疫抑製劑，保護剩餘的癌細胞不受免疫系統的影響。

皮特大學的研究人員發現，用化療藥物氟尿嘧啶和奧索鉑（FuOXP）進行治療會導致Xkr8的水平增加，這種蛋白質控制PS在細胞膜上的分佈。這一發現表明，阻斷Xkr8將阻止癌細胞將PS分流到細胞表面，使免疫細胞能夠清除化療後殘留的癌細胞。

化療FuOXP如何導致腫瘤的免疫抑制的擬議策略（圖片左側），但一種阻斷一種叫做Xkr8的蛋白質表達的新型免疫療法可以重新激活免疫系統（圖片右側）。新研究發現，FuOXP導致Xkr8的水平增加，這種蛋白質能將PS重新分配到細胞表面，由於更多的T調節細胞和促進腫瘤的M2巨噬細胞而導致免疫抑制。然而，當研究人員用siRNA阻斷Xkr8的表達時，PS仍然在細胞膜的內層，通過提高抗腫瘤的T細胞、M1巨噬細胞和樹突狀細胞的數量來增強免疫系統。資料來源：Chen等人，2022年，自然-納米技術，10.1038/s41565-022-01266-2

在最近發表在《細胞報告》上的一項獨立研究中，皮特大學免疫學助理教授Yi-Nan Gong博士也發現Xkr8是一個新的治療目標，可以提高抗腫瘤免疫反應。

Li和他的團隊設計了被稱為短干擾RNA（siRNA）的遺傳代碼片段，它關閉了特定蛋白質的生產–在這種情況下是Xkr8。在將siRNA和FuOXP一起包裝成雙效納米粒子後，下一步是將它們靶向腫瘤。

Song Li, MD, Ph.D., 皮特大學藥學院藥物科學教授和UPMC希爾曼癌症中心調查員。

納米粒子通常太大，無法穿過健康組織中完整的血管，但它們可以到達癌細胞，因為腫瘤有時有發育不良的血管，其孔洞允許它們通過。但是這種針對腫瘤的方法是有限的，因為許多人類腫瘤沒有足夠大的孔讓納米粒子通過。

Li說：”就像一艘渡船把人們從河的一邊運到另一邊一樣，我們想開發一種機制，讓納米粒子不依靠孔洞就能穿過完整的血管。”為了開發這樣的渡船，研究人員用硫酸軟骨素和PEG裝飾了納米粒子的表面。這些化合物通過與腫瘤血管和腫瘤細胞上常見的細胞受體結合，延長它們在血液中的停留時間，從而幫助納米粒子瞄準腫瘤，避開健康組織。

熒光顯微鏡圖像顯示FuOXP-siRNA 納米顆粒（紅色）被小鼠結腸癌細胞有效吸收。細胞核顯示為藍色圓圈。資料來源：Chen等人，2022年，自然-納米技術，10.1038/s41565-022-01266-2

當注射到小鼠體內時，大約10%的納米顆粒進入了目標腫瘤–比大多數其他納米載體平台有了明顯的改善。以前對已發表的研究的分析發現，平均來說，只有0.7%的納米粒子劑量到達它們的目標。與單獨含有化學藥物FuOXP的納米顆粒相比，雙效納米顆粒極大地減少了免疫抑制PS向細胞表面的遷移。

接下來，研究人員在結腸癌和胰腺癌的小鼠模型中測試了他們的平台。與接受安慰劑或FuOXP劑量的動物相比，接受含有FuOXP和siRNA的納米粒子治療的動物具有更好的腫瘤微環境，有更多的抗癌T細胞和更少的免疫抑制調節性T細胞。

因此，與只接受一種療法的動物相比，接受siRNA-FuOXP納米粒子的小鼠顯示出腫瘤大小的急劇下降。

這項研究還指出了將FuOXP-siRNA納米粒子與另一種稱為檢查點抑製劑的免疫療法相結合的潛力。PD-1等免疫檢查點就像免疫系統的剎車，但檢查點抑製劑的作用是釋放剎車，幫助免疫細胞對抗癌症。

研究人員發現，含有或不含siRNA的FuOXP納米粒子增加了PD-1的表達。但當他們加入一種PD-1抑製劑藥物時，這種組合療法對小鼠的腫瘤生長和生存有了極大的改善。

由於他們的目標是將他們的新療法轉化為臨床治療，該團隊現在正尋求通過更多的實驗來驗證他們的發現，並進一步評估潛在的副作用。