南加州大學和克利夫蘭診所佛羅里達研究與創新中心的研究人員發表了關於GRP78的新研究，這種蛋白質與COVID-19和多種形式的癌症都有牽連，還有一種干擾其作用的新藥。雖然接種疫苗可以提供針對COVID-19的潛在保護，但研究人員仍在尋找治療嚴重感染的有效方法，包括那些不能接種疫苗的人，或者在出現危險的新病毒株而可能繞過疫苗保護的情況下。

由南加州大學凱克醫學院生物化學和分子醫學教授Amy S. Lee博士領導的一項新研究發現，GRP78是一種參與其他病毒傳播的伴侶蛋白，在SARS-CoV-2（導致COVID-19的病毒）的傳播中起著關鍵作用。該研究還證明，通過防止GRP78的產生或通過使用一種新的靶向藥物來抑制它，SARS-CoV-2的複制被明顯減少。

根據最近發表在《自然-通訊》雜誌上的這項研究，這種藥物有可能提供一種針對COVID-19的新型保護，這種保護即使在新毒株發展時也可能保持有效。

Lee說：”對抗SARS-CoV-2的一個主要問題是，它在不斷地變異和自我調整，以便更有效地感染和繁殖其宿主細胞，如果我們一直追著病毒跑，這可能會變得相當具有挑戰性和不可預知性”。她同時也是朱迪和拉里-弗里曼基礎科學研究主席。”

GRP78在病毒傳播中的作用

為了尋找一種更穩定的方法來對抗COVID-19，Lee和她在南加州大學凱克醫學院和克利夫蘭診所佛羅里達研究和創新中心的同事開始調查GRP78的作用，這是一種關鍵的細胞伴侶蛋白，有助於調節其他細胞蛋白的折疊。雖然健康細胞需要一小部分GRP78來正常運作，但處於壓力下的細胞需要更多的GRP78來應對。凱克醫學院的研究人員在2021年的一項研究中證明，當SARS-CoV-2進入時，GRP78被劫持，與其他細胞受體協同工作，將SARS-CoV-2病毒帶入細胞，然後在那裡繁殖和傳播。

但是關於GRP78是否是SARS-CoV-2在人類肺部細胞內復制的”必要和關鍵”的問題仍然存在。研究小組檢查了感染了SARS-CoV-2的人類肺部上皮細胞，觀察到隨著病毒感染的加劇，受感染的細胞產生更高水平的GRP78。

抑制GRP78的力量

Lee和她的團隊使用一種特殊的信使RNA工具來抑制細胞培養中人肺上皮細胞中GRP78蛋白的產生，而不中斷其他細胞過程。當這些細胞後來被SARS-CoV-2感染時，它們產生了較少的病毒尖峰蛋白，並釋放出更少的病毒來感染其他細胞，證明GRP78對於病毒的複制和生產是必要的和必需的。

Lee說：”我們現在有直接證據表明GRP78是一種前病毒蛋白，對病毒的複制至關重要。”為了進一步探索針對GRP78是否能治療COVID-19，研究人員在受感染的肺部細胞上測試了一種最近發現的小分子藥物，稱為HA15。這種藥物是為對付癌細胞而開發的，專門與GRP78結合併抑制其活性。觀察發現這種藥物對減少感染細胞中產生的SARS-CoV-2斑塊的數量和大小非常有效，其安全劑量對正常細胞沒有有害影響。

研究人員隨後在經過基因工程設計以表達人類SARS-CoV-2受體並感染了SARS-CoV-2的小鼠體內測試了HA15，發現該藥物大大減少了肺部的病毒負荷。

針對GRP78的藥物

另外，Lee和她在凱克醫學院的同事正在研究HA15對癌症的療效，以及另一種GRP78抑製劑YUM70，並與密歇根大學的研究人員合作。他們發現HA15和YUM70可以抑制突變的KRAS蛋白的產生–一種傾向於抵抗藥物治療的常見突變–並降低胰腺癌、肺癌和結腸癌中帶有這種突變的癌細胞的生存能力。最近發表在《腫瘤學》（Neoplasia）雜誌上的這些發現表明，以GRP78為目標可能有助於對抗這些致命的癌症。

這些是基本的原理證明研究；需要進一步的研究，包括臨床試驗，以確定HA15和YUM70在人類中使用是安全和有效的。這些和其他GRP78抑製劑現在正被作為COVID-19和癌症的治療方法進行測試。Lee說，這些藥物也可能被證明對治療未來依賴GRP78進入和復制的冠狀病毒有用。