索爾克研究所的科學家們已經開發出一種新的藥物，它就像腸道中的一個主復位開關。這種化合物被稱為FexD，此前已被發現可以燃燒脂肪，降低膽固醇，並抵禦小鼠的結直腸癌發展。現在，該團隊報告說，FexD還能預防和逆轉炎症性腸病小鼠模型中的腸道炎症。這項研究於2022年12月12日發表在《美國國家科學院院刊》上。

“薩爾克開發的藥物FexD為恢復消化系統的平衡和治療目前非常難以控制的炎症性疾病提供了一種新的方法，”該研究的資深作者、薩爾克教授Ronald Evans說。埃文斯也是索爾克基因表達實驗室的主任和March of Dimes分子和發育生物學的主席。

索爾克研究人員發現化合物FexD可以治療小鼠的腸道炎症。症狀類似於炎症性腸病的小鼠的腸道內壁細胞發生了變化（左），通過治療得到了逆轉（右）。資料來源：索爾克研究所

據CDC估計，大約1.3%的美國成年人（約300萬人）受到炎症性腸病（IBD），包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎的影響。這是一種以胃腸道慢性炎症為特徵的疾病，腸道內有過多的免疫細胞和炎症信號分子，稱為細胞因子。現有的治療方法大多通過抑制整個免疫系統或針對個別細胞因子來發揮作用。它們只對部分患者有效，並帶有大量的明顯副作用。

埃文斯的實驗室研究法尼索X受體（FXR）已經超過二十年了。FXR是一種主調控蛋白，能感知輸送到消化系統的膽汁酸，以幫助消化食物和吸收營養。當FXR在用餐開始時檢測到膽汁酸的變化時，它通過開啟和關閉與消化、血糖和脂肪代謝有關的幾十個細胞程序，使身體為食物的湧入做好準備。

從左起。Ruth Yu, Ye Zheng, Michael Downes, Ron Evans, Yuwenbin Li, and Annette Atkins. 資料來源：索爾克研究所

埃文斯和他的同事們在2015年開發了一種名為費沙拉明的藥丸，可以激活腸道中的FXR。他們最初表明，這種藥丸可以阻止體重增加，並控制小鼠的血糖。2019年，他們表明，更新版的fexaramin-FexDan也能防止腸道內乾細胞的癌症相關變化。他們的工作表明，FXR在調控炎症方面也發揮了作用。

“每次你吃東西時，當你的腸道細胞遇到新的分子時，你就會在腸道中引起少量的炎症。FXR確保炎症在正常進食期間得到控制，”這篇新論文的共同通訊作者、高級職員科學家Michael Downes說。

工作中，埃文斯的小組發現，激活FXR可以用來緩解炎症驅動的疾病的症狀。當研究人員給患有IBD的小鼠每天口服FexD的劑量，無論是在腸道炎症發生之前還是之後，該藥物都能防止或治療炎症。通過激活FXR，FexD減少了一類稱為先天性淋巴細胞的高度炎症免疫細胞的浸潤。反過來，已經牽涉到IBD的細胞因子的水平下降到健康小鼠的正常水平。

該研究的共同作者、高級研究科學家安妮特-阿特金斯說：”當我們激活FXR時，我們恢復了腸道中適當的信號通路，使狀況恢復到一個平衡的水平。”

細胞因子並沒有被FexD完全阻斷，因為FXR的作用更像是一個複位按鈕，而不是免疫系統的關閉開關。這意味著，在服用FexD後，免疫系統繼續以正常方式運作。這種化合物仍然必須進行優化以用於人類，並在臨床試驗中進行測試，但研究人員說他們的發現提供了關於腸道健康和炎症之間複雜聯繫的重要信息，並可能最終帶來對IBD的治療方法。

第一作者Ting Fu說：”在IBD患者中，我們的策略有可能在預防疾病發作方面非常有效，並作為一種長期維持藥物。”