耶魯大學的一項研究對免疫療法為何只對某些癌症患者有效提出了新的解釋。免疫療法是一種提高免疫系統識別和對抗突變腫瘤細胞能力的生物療法，它改變了癌症患者的治療格局，癌症是由DNA突變的逐漸積累造成的。然而，許多人對免疫療法沒有反應。例如，研究表明，只有一半的高度突變的結直腸癌和子宮內膜癌患者會對免疫療法產生反應。

新的研究側重於一個被稱為”錯配修復”的過程的失敗

耶魯大學醫學院的研究人員最近在《癌症發現》雜誌上進行的一項研究發現了一個可能的解釋，即為什麼會出現這種情況。根據對一項涉及24名子宮內膜癌患者和免疫治療藥物pembrolizumab的2期研究的分析，耶魯大學團隊將腫瘤中DNA修復錯誤的特定機制確定為決定患者結果的一個關鍵因素。

“我們想了解為什麼有些病人對免疫療法的反應比其他病人好，”共同通訊作者、在耶魯大學遺傳學系和系統生物學研究所工作的醫學博士/博士生Ryan Chow說。

耶魯大學團隊的研究集中在一個被稱為”錯配修復”的過程的失敗。當細胞分裂時，其DNA中經常會出現錯誤。一組特殊的蛋白質通過錯配修復來識別和糾正DNA錯誤。然而，在許多不同類型的癌症中，這一編輯過程出現了故障，導致了高突變水平。

該研究小組–由Chow、Eric Song博士（耶魯大學眼科住院醫師和前醫學博士/博士生）和Alessandro Santin博士（婦產科和生殖科學教授）領導–將錯配修復缺陷的事實鎖定在兩個不同的機制上。在一種情況下，DNA修復機製本身發生突變，導致產生有缺陷的修復蛋白；在第二種情況下，DNA修復機制的生產完全停止了。在這兩種情況下，腫瘤都積累了非常高的突變水平，這些突變將使它們成為免疫療法的良好候選者。

“一個比喻是一個功能失調的玩具工廠，”Chow說。”也許工廠製造的玩具壞了，不能用，或者工廠沒有人員，完全停止生產玩具。無論哪種方式，孩子們都不會高興。”

然而，研究人員發現，具有缺陷的DNA修復蛋白的腫瘤對免疫療法的反應明顯好於那些DNA修復蛋白的生產已被沉默的腫瘤。他們說，這些差異最終可以追溯到針對這兩類腫瘤的免疫反應的變化。

Chow說：”當涉及到免疫療法時，似乎旅程，也就是錯配修復缺陷的根本原因可能與目的地同樣重要。”

Song補充說：”對臨床試驗數據的創新使用可以指導我們對免疫療法如何操縱免疫系統的理解，並最終改善我們治療病人的方式”。