免疫檢查點是免疫系統的一個正常部分。它們的功能是防止免疫反應過於強大，以至於破壞身體的健康細胞。被稱為免疫檢查點抑製劑的免疫治療藥物如Keytruda和Opdivo通過釋放免疫系統的T細胞來攻擊腫瘤細胞。十年前，這些藥物的推出標誌著癌症治療的重大進步。然而，只有10%至30%的治療患者經歷了長期改善。

現在，阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的科學家們在11月15日發表在《臨床研究雜誌》(JCI)上的一項研究中描述了可能加強免疫檢查點療法有效性的發現。愛因斯坦研究小組沒有召集T細胞對抗癌症，而是使用了不同的人類免疫細胞，即自然殺傷（NK）細胞。

免疫細胞表面佈滿了被稱為”檢查點”蛋白的受體，它們防止免疫細胞偏離其通常的目標（病原體感染的細胞和癌細胞）。當免疫細胞上的檢查點受體與人體自身正常細胞所表達的蛋白質結合時，這種相互作用就會對可能的免疫細胞攻擊踩下剎車。邪惡的是，大多數類型的癌細胞都表達了與檢查點蛋白結合的蛋白質，欺騙免疫細胞，使其停止工作，不攻擊腫瘤。

Zang Xingxing博士資料來源：阿爾伯特-愛因斯坦醫學院

免疫檢查點抑製劑是一種單克隆抗體，旨在通過阻斷腫瘤蛋白或與腫瘤蛋白結合的免疫細胞受體來縮短免疫細胞/癌細胞的相互作用。由於沒有剎車的阻礙，免疫細胞可以直接攻擊和摧毀癌細胞。

檢查點抑製劑的有限有效性促使Zang博士和其他科學家研究涉及NK細胞的檢查點途徑，NK細胞與T細胞一樣，在消除不需要的細胞方面發揮著重要作用。一種名為PVR的癌細胞蛋白很快吸引了他們的注意，研究人員意識到PVR可能是人類癌症用來阻礙免疫系統攻擊的一種非常重要的蛋白質。

PVR蛋白在正常組織中通常不存在或非常少，但在許多類型的腫瘤中卻大量存在，包括結腸直腸癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、頭頸癌、胃癌和胰腺癌，以及骨髓性白血病和黑色素瘤。此外，PVRs似乎通過與一種叫做TIGIT的檢查點蛋白結合來抑制T細胞和NK細胞的活性，這促使人們通過使用針對TIGIT的單克隆抗體來中斷TIGIT/PVR途徑。目前全世界有100多項針對TIGIT的臨床試驗正在進行中。然而，包括兩個大型三期臨床試驗在內的一些臨床研究最近未能改善癌症的結果。

與此同時，癌細胞蛋白PVR被發現在NK細胞上有另一個”結合夥伴”。KIR2DL5。為了找到答案，Zang和他的同事們合成了一個針對KIR2DL5的單克隆抗體，並使用該抗體進行了體外和體內實驗。

在他們的JCI論文中，Zang博士及其同事證明了KIR2DL5是人類NK細胞表面普遍存在的檢查點受體，PVR癌症蛋白利用它來抑制免疫攻擊。在涉及幾種人類癌症的人源化動物模型的研究中，研究人員表明，他們針對KIR2DL5的單克隆抗體通過阻斷KIR2DL5/PVR途徑，使NK細胞能夠大力攻擊和縮小人類腫瘤，並延長動物生存期。這些臨床前發現提高了希望，即針對KIR2DL5/PVR途徑是一個好主意，新開發的單克隆抗體可能是一種有效的免疫療法。

阿爾伯特·愛因斯坦醫學院已經提交了包括抗體藥物在內的KIR2DL5/PVR免疫檢查點的專利申請，並對進一步開發和商業化該技術的合作感興趣。

Zang博士之前已經開發了10多種免疫檢查點抑製劑併申請了專利。其中一種抑製劑目前正在中國進行2期臨床試驗，涉及數百名晚期實體癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、鼻咽癌、頭頸癌、黑色素瘤、淋巴瘤）或複發性/難治性血癌（急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合徵）患者。另一種免疫檢查點抑製劑將於明年開始在美國的癌症臨床試驗中進行評估。