來自沃爾特和伊麗莎-霍爾研究所（WEHI）的研究人員已經證明，常見的肝臟疾病並不像之前認為的那樣是由炎症細胞死亡引起的。這一發現解決了胃腸病學中一個長期存在的爭議，並指出了一個新的治療方向。該研究小組研究了乙型肝炎和非酒精性脂肪肝這兩種影響全球數十億人的肝臟疾病，以發現驅動其發展的原因。

他們的驚人發現–肝細胞無法經歷一種被稱為”壞死”的炎症性細胞死亡–解決了該領域尚未解決的關鍵問題，並將指導新的治療干預措施的開發。

一份肝臟組織樣本顯示了肝病的典型特徵，儘管缺乏壞死反應所需的一個關鍵基因。充滿脂肪的肝細胞（黃色）和膠原蛋白的堆積（紅色）與纖維化和脂肪肝疾病相一致。資料來源：WEHI

WEHI的研究人員首次發現，一種重要的肝細胞不能發生壞死，從而消除了這種類型的細胞死亡作為常見肝病的驅動因素。這一驚奇的發現確定了壞死形成在非癌性肝病中的作用和相關性，這些疾病影響著全世界數十億人。這些結果將有助於為開發治療這些肝臟疾病的新策略提供信息。

該研究結果發表在《胃腸病學》（Gastroenterology）雜誌上，闡明了爭論激烈的壞死沉著在肝髒病變進展中的作用，並為指導未來臨床前和臨床研究的新方向提供了基本見解。

該研究由首席調查員Marcel Doerflinger博士、前WEHI博士研究員Simon Preston博士和首席調查員Marc Pellegrini教授領導，並與來自Peter Doherty感染和免疫研究所和昆士蘭大學的研究人員合作。

肝臟損害

肝臟疾病是一個嚴重且不斷上升的全球健康負擔。超過30%的世界人口患有非酒精性脂肪肝，這是最常見的肝病，而全世界有2.96億人患有乙型肝炎。

研究人員（從左到右）。Simon Preston博士，Marcel Doerflinger博士，Marc Pellegrini教授。資料來源：WEHI

到目前為止，研究人員一直認為壞死病對這些疾病的發展至關重要。然而，目前仍不清楚這種細胞死亡是發生在肝細胞中，還是發生在因感染或飲食相關損害而進入肝臟的免疫細胞中。

研究負責人Doerflinger博士說：”我們試圖解決這一研究空白，並確定壞死反應在常見肝病中的作用和相關性。”

研究人員使用了幾種肝病的臨床前遺傳模型，包括非酒精性脂肪肝及其晚期形式的非酒精性脂肪性肝炎，以及乙型肝炎。

該小組刪除了被稱為”肝細胞”的肝細胞壞死所需的關鍵基因，以觀察對疾病發展的影響。他們發現，刪除這些基因沒有什麼影響，疾病的發展證明與正常肝細胞相當。這表明，壞死吞噬作用沒有參與這些肝髒病變的發展。

Doerflinger博士說：”肝臟是一個重要的器官，因為它在身體的新陳代謝和解毒方面具有功能。目前還不清楚為什麼壞死吞噬作用在肝臟組織中被抑制，但我們推測可能是因為肝臟不斷沐浴在壞死吞噬信號中，如腸道微生物產物，所以限制壞死吞噬作用有可能保護肝臟免受過度炎症的影響。”

分子機制

該研究還揭示了導致肝細胞無法發生壞死的分子機制。在對人類肝臟組織樣本進行基因分析後，研究小組發現，肝細胞不能產生對壞死吞噬必不可少的一種關鍵蛋白–RIPK3。RIPK3蛋白的產生在遺傳層面上受到限制，RIPK3基因被一種被稱為”甲基化”的表觀遺傳學修改所阻斷。

Doerflinger博士說：”甲基化作為一種基因封鎖，阻止身體的蛋白質生產機制與DNA結合併構建RIPK3蛋白質。因此，如果沒有這種必要的蛋白質來執行其壞死功能，細胞死亡途徑就無法啟動”。

開發RIPK3抑製劑用於治療肝臟疾病的勢頭一直在增長，但其潛在的臨床適用性一直受到缺乏基本見解的限制。他說：”這些發現是解決該領域許多未解之謎的核心數據，將指導未來這一方向的臨床前試驗和臨床研究。”