一項小型臨床試驗表明，研究人員可以使用CRISPR基因編輯來改變免疫細胞，使它們能夠識別一個人的腫瘤所特有的突變蛋白質。然後這些細胞可以安全地在體內釋放，定位並摧毀它們的目標。

這是首次嘗試將癌症研究中的兩個熱點領域結合起來：通過基因編輯創造個性化的治療方法，以及設計稱為T細胞的免疫細胞，以便更好地瞄準腫瘤。該方法在16名患有實體腫瘤的人身上進行了測試，包括乳腺癌和結腸癌。

“研究報告的共同作者、加利福尼亞大學洛杉磯分校的癌症研究人員和醫生Antoni Ribas說：”這可能是臨床上嘗試過的最複雜的療法。我們正試圖用病人自己的T細胞組成一支軍隊。”

該研究結果發表在《自然》雜誌1上，並在11月10日於馬薩諸塞州波士頓舉行的癌症免疫治療協會會議上發表。

定制的治療方法

Ribas和他的同事們首先對血液樣本和腫瘤活檢的DNA進行測序，以尋找在腫瘤中發現但在血液中沒有的突變。這必須為試驗中的每個人做。”每一種癌症的突變都是不同的。雖然有一些共同的突變，但它們是少數。”

然後，研究人員使用算法來預測哪些突變可能會引起T細胞的反應，T細胞是一種白血球，它在體內巡邏，尋找錯誤的細胞。”如果[T細胞]看到認為是不正常的東西，它們就會殺死它，加州南舊金山PACT Pharma公司的首席科學官、該研究的主要作者Stephanie Mandl說。”但是在我們在臨床上看到的癌症患者中，在某些時候，免疫系統在戰鬥中敗下陣來，腫瘤也隨之增長。”

在進行了一系列分析以確認他們的發現，驗證他們的預測並設計出能夠識別腫瘤突變的被稱為T細胞受體的蛋白質後，研究人員從每個參與者身上取了血樣，並使用CRISPR基因組編輯將受體插入他們的T細胞中。然後每個參與者必須服用藥物以減少他們產生的免疫細胞的數量，並註入工程細胞。

費城賓夕法尼亞大學設計T細胞癌症療法的Joseph Fraietta說：”這是一個極其複雜的製造過程。在某些情況下，整個過程需要一年多的時間。”

16名參與者中的每個人都接受了帶有多達三個不同目標的工程T細胞。之後，人們發現編輯過的細胞在他們的血液中循環，並且在腫瘤附近比未編輯過的細胞濃度更高。治療一個月後，五名參與者的病情穩定，意味著他們的腫瘤沒有增長。只有兩個人出現了副作用，這可能是由於編輯過的T細胞的活動引起的。

Ribas說，雖然治療的療效不高，但研究人員使用了相對較小劑量的T細胞來確定這種方法的安全性。他說：”我們只是需要在下一次更有力地打擊它。”

而且隨著研究人員開發出加速療法發展的方法，工程細胞在體外培養的時間將減少，當它們被注入時可能會更加活躍。這項技術會越來越好。

一個堅實的開始

工程化T細胞–稱為CAR-T細胞已被批准用於治療一些血液和淋巴癌，但實體瘤卻構成了一個特殊的挑戰。CAR-T細胞只對錶達在腫瘤細胞表面的蛋白質有效。這種蛋白質可以在許多血液和淋巴癌中找到，這意味著沒有必要為每個癌症患者設計新的T細胞受體。

Fraietta說，但是在實體腫瘤中還沒有發現常見的表面蛋白。而且實體腫瘤為T細胞提供了物理障礙，T細胞必須通過血液循環，前往腫瘤，然後滲透到腫瘤中，以殺死癌細胞。腫瘤細胞有時也會抑制免疫反應，既釋放免疫抑制的化學信號，又用盡當地的營養供應來促進其快速生長。

腫瘤周圍的環境就像一個下水道，Fraietta說。”T細胞一旦進入該部位，其功能就會降低。”

有了這個初步的概念證明，Mandl和她的同事們希望能夠對T細胞進行改造，使其不僅能夠識別癌症突變，而且還能在腫瘤附近更加活躍。Mandl說，有幾種潛在的方法來強化T細胞，例如通過移除對免疫抑制信號做出反應的受體，或者通過調整它們的新陳代謝，使它們能夠更容易地在腫瘤環境中找到能量來源。

費城賓夕法尼亞大學研究癌症治療的細胞和基因療法的Avery Posey說，由於最近在使用CRISPR編輯T細胞方面取得的技術進步，這種精心設計可能是可行的。他說：”它已經變得令人難以置信的高效，我們將在未來十年內看到非常複雜的免疫細胞工程手段。”