根據一項新的研究，加州大學舊金山分校（UCSF）的研究人員發現的一種微小分子ISRIB能夠在小鼠腦震盪受損數週後修復其神經和認知影響。ISRIB阻止綜合應激反應（ISR），這是一個蛋白質生產的質量控製過程，當這一過程長期激活時，可能對細胞有害。

最近發表在《美國國家科學院院刊》上的這項研究發現，ISRIB逆轉了創傷性腦損傷（TBI）對樹突狀棘的影響，樹突狀棘是神經元中對認知至關重要的一個區域。經藥物治療的小鼠還顯示出工作記憶的持續改善。

“我們的目標是觀察ISRIB是否能改善腦震蕩的神經影響，”該研究的共同第一作者、加州大學舊金山分校生理學教授Michael Stryker博士說。”我們很高興地發現這種藥物在使神經元和認知功能正常化方面取得了巨大的成功，並具有持久的效果。”

TBI是造成長期神經系統殘疾的主要原因，由於注意力和記憶力的困難，患者的生活質量受到影響。它也是癡呆症最強的環境風險因素–即使是輕微的腦震盪也會使一個人的風險急劇增加。

扭轉腦震蕩的影響

ISRIB是在共同第一作者彼得-沃爾特博士的實驗室創建的，他目前是阿爾托斯實驗室的生物化學榮譽教授，在工作時是加州大學舊金山分校的生物化學教授。以前的研究表明，該分子可以成功地阻斷綜合應激反應，而且它似乎可以改善各種受創傷性腦損傷影響的小鼠模型的認知和行為。然而，抑制ISR恢復認知的細胞機制仍未得到解釋。

為了研究這個問題，加州大學舊金山分校的研究生Elma Frias博士開始探索ISR及其抑制如何影響頂葉皮層的神經元，頂葉皮層是一個涉及工作記憶的大腦區域。

利用先進的成像技術，Frias觀察了創傷性腦損傷對樹突棘的影響，樹突棘是神經元之間興奮性交流的主要場所，持續了多天。

在健康條件下，神經元顯示出相當一致的樹突形成、成熟和消除的速度–支持學習和記憶的動態。但在一次輕度腦震盪後，小鼠皮層神經元顯示出新形成的樹突棘的大規模爆發，並且在它們被測量的時間內繼續製造過多的棘突。

共同第一作者蘇珊娜-羅西（Susanna Rosi）博士說：”有些人一開始可能會發現這有悖常理，假設更多的樹突棘對製造新的記憶是件好事，”她在研究時是加州大學舊金山分校的物理治療和神經外科教授，現在也在阿爾托斯實驗室工作。”但實際上，擁有所有太多新出現的樹突棘就像在一個嘈雜的房間裡–當太多的人在說話時，你無法聽到你需要的信息。”

然而，這些新的樹突棘並沒有堅持很久，大多數在幾天內被移除，這意味著它們沒有形成持久的功能性突觸連接。

一旦用ISRIB治療小鼠，這些反常的動態變化就會迅速逆轉。通過阻斷ISR，該藥物能夠修復腦損傷導致的神經元結構變化，並恢復脊柱動態的正常速率。這些神經元結構的改變也與工作記憶的行為測試中的表現改善到正常水平有關，這種情況在最後一次治療後持續了一個多月。

弗里亞斯說：”小鼠的一個月相當於人類的幾年，因此能夠以如此持久的方式逆轉腦震蕩的影響，真的令人激動。”

恢復大腦的癒合潛力

作者認為，創傷性腦損傷引發了ISR的持續激活，這反過來又導致了瞬時刺的持續增殖，而瞬時刺不能支持記憶形成。未來的實驗將探索ISRIB是否對其他細胞類型、腦區和認知任務有類似的影響。

ISRIB的激活與許多神經系統疾病有關，包括阿爾茨海默病、帕金森病、多發性硬化症（MS）和肌萎縮性側索硬化症（ALS）。因此，研究人員認為ISRIB可能在多個患者群體中具有治療潛力。

雖然沒有證據表明該藥物在小鼠身上有毒性，但臨床試驗目前正在評估ISRIB在人類身上的安全性和有效性。

羅西說：”這項研究提醒我們，大腦是非常可塑的；它可以被重新連接和治愈。通過短暫地抑制這種應激途徑，我們也許能夠在許多神經系統疾病中恢復健康的突觸和認知功能”。