在瑞士，癌症是導致死亡的第二大原因。非小細胞肺癌(NSCLC)是造成最多死亡的癌症形式，而且大部分仍然無法治愈。不幸的是，只有一小部分患者在轉移階段長期存活，即使是最近批准的治療方法也只能延長患者的生命幾個月。因此，研究人員正在尋找創新的癌症治療方法。

來自伯爾尼大學和英塞爾醫院的研究人員在最近發表在《細胞基因組學》雜誌上的一項研究中確定了這種癌症類型的藥物開發新目標。

基因組中的暗物質

他們在被稱為”長非編碼RNA（核糖核酸）”（lncRNAs）的不甚了解的一類基因中尋找新目標。LncRNAs在”暗物質”或非蛋白編碼DNA中含量豐富，構成了人類基因組的絕大部分。人類基因組包括大約20000個”經典”蛋白質編碼基因，但它們在100000個lncRNAs面前相形見絀，99%的lncRNAs的生物學功能仍然未知。

用綠色熒光標記的ASO轉染的三維肺癌球狀體的顯微鏡圖片。資料來源：UniBE / NCCR RNA & Disease

正如長非編碼RNAs這個名字所暗示的那樣，與信使RNAs（mRNAs）不同，它們不編碼蛋白質的構建計劃。與mRNAs一樣，lncRNAs的構建指令包含在細胞的DNA中。

一個新的工具確定了潛在的目標

為了研究lncRNAs在NSCLC中的作用，研究人員首先分析了公開可用的數據集，觀察哪些lncRNAs存在於NSCLC中。這一分析得出了一個超過800個lnRNAs的名單，研究人員希望調查其對NSCLC細胞的重要性。為了進行這項調查，他們開發了一個篩選系統，通過刪除DNA中的部分構建指令來阻止所選lncRNAs的產生。

Roberta Esposito博士，伯爾尼大學腫瘤內科醫院，伯爾尼大學生物醫學研究部（DBMR）。資料來源: Roberta Esposito

研究人員將他們的篩選系統應用於來自患者的兩個NSCLC細胞系，並觀察了對所選lncRNA的抑制如何影響癌細胞的所謂”標誌”。特徵是有助於疾病進展的細胞行為。增殖、轉移形成和治療抵抗。”評估三種不同的癌症標誌的好處是，我們有一個全面的觀點，但也有來自不同實驗的大量數據，我們需要從中得出一個對非小細胞肺癌很重要的長非編碼RNA的單一列表，”領導NCCR RNA與疾病資助項目的伯爾尼大學助理教授Rory Johnson說。該分析最終產生了一份名單，在所調查的800多個候選lncRNAs中，有80個對非小細胞肺癌很重要的高置信度候選lncRNAs。研究人員從這80個中挑選出幾個lncRNAs進行後續實驗。

用一個短的RNA來摧毀一個長的RNA

研究人員在這些後續實驗中使用了一種方法，該方法不在DNA水平上起作用，而是在lncRNA產生後針對它們。為此，研究人員使用了被稱為反義寡核苷酸（ASO）的化學合成的小RNA，它與它們所針對的lncRNA結合併導致其降解。值得注意的是，有幾種ASO被批准用於治療人類疾病，儘管還沒有用於癌症。

這些後續實驗表明，對於大多數被選中的lnRNAs，ASO對它們的破壞抑制了細胞培養中的癌細胞分裂。重要的是，同樣的處理方法對非癌症肺細胞幾乎沒有產生任何影響，這些細胞也不會受到癌症治療的傷害。在NSCLC的三維模型中，它比細胞培養更接近腫瘤，用ASO抑制單一lncRNA使腫瘤生長減少一半以上。共同第一作者Taisia Polidori說：”我們非常驚訝地看到反義寡核苷酸能夠在不同的模型中很好地抑制腫瘤的生長，”她在伯爾尼大學從事該項目，作為其博士論文研究的一部分。

療法開發和應用於其他腫瘤類型

研究人員正在繼續他們在臨床前癌症模型中的研究，並考慮與現有公司合作或創建一個創業公司，以開發治療病人的藥物。關於其他癌症，共同第一作者、伯爾尼大學的博士後Roberta Esposito。”就像一個可以很容易地重新定位以研究空間的不同部分的望遠鏡，我們的方法很容易適應以揭示其他癌症類型的新的潛在治療類型”。Esposito博士現在將應用”望遠鏡”來確定結直腸癌的新目標。為此，她得到了伯爾尼大學醫學係由Béactrice Ederer-Weber基金會捐贈的資金。

NCCR RNA & Disease – RNA在疾病機制中的作用

NCCR RNA & Disease – RNA生物學在疾病機制中的作用研究生命中非常重要的一類分子。RNA（核糖核酸），它對許多重要的過程是至關重要的，其功能比最初假設的要復雜得多。例如，在一個特定的細胞中，RNA定義了特定基因被激活或不被激活的條件。如果這個基因調控過程的任何部分出現故障或運行不暢，就會導致心髒病、癌症、腦部疾病和代謝紊亂。NCCR匯集了研究RNA生物學不同方面的瑞士研究小組。通過研究哪些調節機制在疾病中失調，NCCR發現了新的治療目標。