白色念珠菌是一種經常生活在人類消化道和口腔，以及泌尿和生殖器官中的酵母菌。正常情況下，它不會在宿主身上引起疾病，但在某些條件下，它可以轉化為有害的版本。大多數白色念珠菌感染並不致命，但影響血液、心臟和身體其他部位的系統性白色念珠菌感染可能會危及生命。

麻省理工學院（MIT）的研究人員最近發現粘液中的成分可以與白色念珠菌相互作用，並防止其引起感染。這些分子被稱為聚醣，構成了粘液蛋白的很大一部分，粘液蛋白是構成粘液的凝膠狀聚合物。

粘液蛋白含有各種不同的醣類，是複雜的醣類分子。越來越多的研究表明，聚醣可以被專門化，以幫助“馴服”特定的病原體–不僅是白色念珠菌，還有其他病原體，如銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌，麻省理工學院的安德魯和埃爾納-維特比教授Katharina Ribbeck說。

領導該研究小組的Ribbeck說：“正在出現的情況是，粘液顯示了一個廣泛的小分子庫，其中有許多針對各種問題病原體的毒力抑製劑，隨時可以被發現和利用。”

利用這些粘液蛋白可以幫助研究人員設計新的抗真菌藥物，或使致病真菌對現有藥物更加敏感。目前，這樣的藥物很少，而且一些類型的致病真菌已經對它們產生了抗藥性。

研究小組的主要成員還包括巴塞爾大學的研究助理Rachel Hevey；喬治亞大學生物化學和分子生物學教授Micheal Tiemeyer；哈佛醫學院外科教授Richard Cummings；加州大學默塞德分校分子和細胞生物學副教授Clarissa Nobile；以及俄亥俄州立大學微生物感染和免疫以及微生物學教授Daniel Wozniak。

麻省理工學院的研究生Julie Takagi是該論文的主要作者，該論文於2022年6月6日發表在《自然化學生物學》雜誌上。

在過去的十年中，Ribbeck和其他人發現，粘液遠不是一種惰性的廢物，它在控制潛在的有害微生物方面發揮著積極的作用。在身體大部分區域的粘液中，存在著密密麻麻的不同微生物群落，其中許多是有益的，但也有一些是有害的。

白色念珠菌是微生物中的一種，如果不加以控制就會造成危害，引起被稱為鵝口瘡的口腔和喉嚨感染，或陰道酵母菌感染。這些感染通常可以用抗真菌藥物清除，但侵入性白色念珠菌感染血液或內部器官，這可能發生在免疫系統較弱的人身上，其死亡率高達40%。

Ribbeck以前的工作表明，粘蛋白可以防止白色念珠菌細胞從其圓形酵母形式轉換為稱為菌絲的多細胞絲，這是微生物的有害版本。菌絲可以分泌毒素，損害免疫系統和底層組織，也是生物膜形成的必要條件，而生物膜是感染的一個標誌。

Takagi 說：“大多數念珠菌感染是由致病性生物膜造成的，它對宿主的免疫系統和抗真菌治療劑有內在的抵抗力，對治療構成了重大的臨床挑戰。”

在粘液中，酵母細胞繼續生長和茁壯成長，但它們不會成為致病性的。

“這些病原體似乎不會對健康人造成傷害，”Ribbeck說。”粘液中有些東西經過數百萬年的進化，似乎可以控制住病原體。”

粘液蛋白由數百個聚醣組成，連接到一個長的蛋白質骨架上，形成一個類似瓶狀的結構。在這項研究中，Ribbeck和她的學生想探索聚醣是否可以脫離粘蛋白骨架而自行解除白色念珠菌的武裝，或者整個粘蛋白分子是否是必要的。

在將聚醣從骨架上分離出來後，研究人員將它們暴露在白色念珠菌中，發現這些醣類集合可以防止單細胞的白色念珠菌形成絲狀物。它們還可以抑制粘附和生物膜的形成，並改變白色念珠菌與其他微生物互動的動態。來自人類唾液和動物胃腸粘液的粘蛋白糖也是如此。

從這些藏品中分離出單一的聚醣是非常困難的，因此巴塞爾大學的Hevey小組的研究人員合成了六種不同的糖，這些糖在粘膜表面最為豐富，並利用它們來測試單個聚醣是否能解除白色念珠菌的武裝。

Hevey說：“用目前的技術幾乎不可能從粘液樣本中分離出單個聚醣。研究單個聚醣特徵的唯一方法是合成它們，這涉及極其複雜和漫長的化學程序。”她和她的同事是全世界少數幾個正在開發合成這些複雜分子方法的研究小組之一。

在Ribbeck實驗室進行的測試發現，這些聚醣中的每一種都顯示出至少有一些能力可以單獨停止成絲，而且一些聚醣的效力與研究人員之前測試的多種聚醣的集合一樣。

對念珠菌基因表達的分析發現，有500多個基因在與聚醣相互作用後會被上調或下調。這些基因不僅包括參與菌絲和生物膜形成的基因，還包括其他作用，如氨基酸的合成和其他代謝功能。這些基因中有許多似乎是由一個叫做NRG1的轉錄因子控制的，這是一個被醣類激活的主調節器。

Ribbeck說：“這些聚醣似乎真的進入了生理途徑並重新連接這些微生物。這是一個巨大的分子庫，可以促進宿主的兼容性。”

Tiemeyer說，這項研究中進行的分析還允許研究人員將特定的粘液蛋白樣本與其中發現的聚醣結構聯繫起來，這應該允許他們進一步探索這些結構如何與微生物行為相關。

他說：“使用最先進的糖學方法，我們已經開始全面定義粘液蛋白糖的豐富多樣性，並將這種多樣性註釋為對宿主和微生物都有功能影響的圖案。”

這項研究，結合Ribbeck以前對銅綠假單胞菌的研究和正在進行的對金黃色葡萄球菌和霍亂弧菌的研究，表明不同的糖是專門用來禁用不同種類的微生物的。

她希望通過利用這些不同的聚醣，研究人員將能夠開發針對不同傳染病的新療法。作為一個例子，聚醣可以用來阻止白色念珠菌感染，或者幫助它對現有的抗真菌藥物敏感，方法是打破它們在致病狀態下形成的絲狀物。

Ribbeck說：“單是聚醣就有可能逆轉感染，並將念珠菌轉化為對身體危害較小的生長狀態。它們也可能使微生物對抗真菌藥物敏感，因為它們使它們個體化，從而也使它們更容易被免疫細胞所控制。”

Ribbeck現在正與專門從事藥物輸送的合作者合作，尋找在體內或在皮膚等表面輸送粘蛋白糖的方法。她還有幾項研究正在進行，調查聚醣類如何影響各種不同的微生物。她說：“我們正在通過不同的病原體，學習如何利用這套神奇的天然調節分子。”

“我對這項新工作感到非常興奮，因為我認為它對我們未來如何開發新的抗菌療法有重要的影響，”Nobile說。“如果我們弄清楚如何治療性地將這些保護性粘蛋白糖送入或增加到人類粘膜層，我們就有可能通過保持微生物的共生形式來預防和治療人類的感染。”