當SARS-CoV-2，即導致COVID-19疾病的病毒首次出現時，它是一個單一的變體。隨著時間的推移，新冠病毒不斷進化，出現了新的變體，包括Alpha、Beta、Delta、Gamma和Omicron。不幸的是，研究人員發現，疫苗和治療方法有時對這些變體中的一些變體遠沒有那麼有效。

但是為什麼呢？在一項新研究中，科學家們調查了已獲批准的抗體療法為何不能中和最近令人擔憂的COVID-19變體，如Omicron及其亞變體的物理基礎。

2022年6月7日發表在《生物化學》雜誌上的新研究是第一個探索SARS-CoV-2變體進化過程中多個突變的影響。這些發現可以幫助科學家更好地理解當前和新變體的特性。這些結果還可以用來更好地指導疫苗和治療方法的開發，以應對變體所帶來的威脅。

論文的通訊作者、位於科羅拉多大學安舒茨醫學校區的科羅拉多大學斯卡格斯藥學院製藥科學系教授Krishna Mallela博士說：“早期的研究，包括我們的研究，都集中在解釋單一變異的影響，而不是變異共同進化的機制。”

他補充說：“我們的研究有助於通過平衡積極和消極的選擇壓力來解釋趨同進化的概念。”

這篇由馬勒拉實驗室的Vaibhav Upadhyay、Casey Patrick和Alexandra Lucas共同撰寫的新論文被刊登在該雜誌的封面。這篇論文提供了已獲批准的抗體療法在中和最近令人關注的變體（如Omicron及其亞變體）方面不起作用的物理基礎。

Mallela說：“了解抗體逃逸的機制和刺突蛋白的突變位置將有助於開發新的抗體療法，通過針對具有最小突變的表位或開發針對多個表位的廣泛中和抗體來對抗新的變體。”

該研究發現，某些突變在新出現的變體中反復出現，顯示出趨同的進化。其中一種進化發生在刺突蛋白的受體結合域（RBD）中的三個氨基酸位置K417、E484和N501。在GISAID數據庫中包含這三個突變中的任何一個的430萬個變異序列中，有近一半的突變都是同時發生的。儘管單個突變既有有益的影響，也有有害/不利的影響，但當它們一起出現時，有害/不利的影響會被抵消，從而導致對突變的共同選擇得到改善。

研究人員通過劃定突變對血管緊張素轉換酶2受體的結合、對中和抗體的免疫逃逸、蛋白質穩定性和表達的單獨和集體影響，研究了這三個突變的趨同進化的物理機制。

他們發現這三種RBD突變發揮著非常不同的具體作用，有助於提高病毒的生存能力，並為它們的正向選擇提供了依據，儘管個別突變具有有害影響，使它們容易受到負向選擇。與野生型相比，K417T能躲過1類抗體，並提高了穩定性和表達量；然而，它與ACE2受體的結合減少。E48 4K能逃過2類抗體；然而，它的受體結合力、穩定性和表達量都有所下降。N501Y增加受體結合；然而，它的穩定性和表達量下降。當這些突變同時出現時，由於補償作用的存在，有害的影響被減輕了。三重突變體K417T/E484K/N501Y增加了ACE2受體的結合，逃避了1類和2類抗體，並且具有與野生型相似的穩定性和表達。

作者總結說，這些突變的集體效應對病毒的適應性要比單個突變有利得多，而且多個突變的存在改善了單個突變的選擇。

Mallela總結說：“隨著SARS-CoV-2從Alpha到Omicron的進化，越來越多的突變正在積累。我們希望通過提供了解這些突變的作用的研究，我們可以幫助進一步推動研究和新療法的開發，以更好地對抗新的變體。”