來自UNC神經科學中心Ben Philpot博士實驗室的新研究發現，在皮特-霍普金斯綜合症（一種罕見的單基因神經發育疾病）的動物模型中，恢復失去的基因活動可以防止許多疾病症狀。皮特-霍普金斯綜合徵是一種罕見的遺傳病，由18號染色體上的TCF4基因的突變引起。

皮特-霍普金斯綜合徵的特點是發育遲緩，潛在的呼吸系統問題，如發作性過度換氣和/或清醒時屏住呼吸，反復發作/癲癇，胃腸道機能差，缺乏語言能力，以及獨特的面部特徵。被診斷為皮特-霍普金斯綜合徵的兒童常常有快樂和活潑的態度，經常微笑和大笑。

皮特-霍普金斯綜合徵在一般人群中的發病率尚不清楚。然而，一些估計認為皮特-霍普金斯綜合徵的發病率在1/34000到1/41000之間。這種疾病對男性和女性都有影響，而且不限於某個單一的種族群體。

皮特-霍普金斯綜合症被歸類為自閉症譜系障礙，有些患者被診斷為自閉症、”非典型”自閉症特徵，和/或感覺統合功能障礙。許多研究人員認為，由於皮特-霍普金斯綜合症與自閉症和其他疾病的遺傳聯繫，治療皮特-霍普金斯綜合症將導致對類似疾病的治療。

北卡羅來納大學醫學院的研究人員首次表明，產後基因治療可能能夠預防或逆轉皮特-霍普金斯綜合症的許多負面影響，這是一種罕見的遺傳性疾病。嚴重的發育遲緩、智力障礙、呼吸和運動異常、焦慮、癲癇，以及中度但明顯的面部異常都是這種自閉症譜系障礙的症狀。

科學家們在《eLife》雜誌上發表了他們的研究結果，他們創造了一種實驗性的、類似基因治療的技術，以恢復皮特-霍普金斯綜合症患者的基因缺陷的正常功能。這種藥物治療防止了疾病指標的發生，如焦慮樣行為、記憶障礙，以及在新生小鼠中受影響的腦細胞中的異常基因表達模式，否則將成為該綜合徵的模型。

高級作者、UNC醫學院細胞生物學和生理學Kenan傑出教授、UNC神經科學中心副主任Ben Philpot博士說：”這一首次原則性證明表明，恢復皮特-霍普金斯綜合症相關基因的正常水平是一種可行的療法，否則沒有具體的治療方法。”

大腦切片圖像：蛋白質Cre（綠色）通過AAV作為基因療法傳遞給細胞。資料來源：菲爾波特實驗室（UNC醫學院）。

大多數基因是成對遺傳的，一個來自母親，一個來自父親。當基因TCF4的一個拷貝缺失或突變，導致TCF4蛋白水平不足時，皮特-霍普金斯綜合症就會在孩子身上出現。通常情況下，這種缺失或突變在受孕前的父母卵子或精子細胞中自發發生，或在受孕後胚胎生命的最初階段。

自澳大利亞研究人員於1978年首次描述該綜合徵以來，全世界僅有約500例該綜合徵的報告。但沒有人知道該綜合徵的真正流行率；一些估計表明，僅在美國就可能有超過10000個病例。

由於TCF4是一個”轉錄因子”基因，是控制至少數百個其他基因活動的總開關，它從發育開始就被破壞，導致許多發育異常。原則上，通過儘早恢復正常的TCF4表達來防止這些異常是最好的治療策略–但它還沒有被測試過。

Philpot的團隊在第一作者Hyojin (Sally) Kim博士（研究期間Philpot實驗室的一名研究生）的領導下，開發了一個皮特-霍普金斯綜合症的小鼠模型，其中小鼠版本的TCF4的水平可以可靠地減半。這個小鼠模型顯示了該疾病的許多典型症狀。從胚胎期開始恢復該基因的全部活性可以完全防止這些症狀。研究人員還在這些最初的實驗中發現，基本上所有類型的神經元都需要恢復基因活性，以防止皮特-霍普金斯症的出現。

接下來，研究人員建立了一個概念驗證實驗，模擬真實世界的基因治療策略。在工程小鼠中，大約一半的小鼠版Tcf4的表達被關閉，研究人員使用一種病毒傳遞的酶，在小鼠剛出生時，在神經元中再次開啟缺失的表達。對大腦的分析顯示，在接下來的幾週內，這種活動得到了恢復。

儘管與正常小鼠相比，接受治療的小鼠的大腦和身體適度變小，但它們並沒有出現在未經治療的皮特-霍普金斯模型小鼠身上的許多異常行為。例外的是天生的築巢行為，接受治療的小鼠起初似乎不正常，儘管它們的能力在幾週內就恢復了正常。

治療至少部分地扭轉了在未經治療的小鼠身上看到的另外兩種異常情況：受TCF4調控的基因水平改變，以及腦電圖（EEG）記錄中測量的神經元活動模式改變。

Kim說：”這些發現提供了一個希望，即未來的基因療法將為患有皮特-霍普金斯綜合症的人提供重大好處，即使是在產後提供；它將不需要在子宮內診斷和治療。”

Philpot和他的實驗室現在計劃探索他們的策略在生命後期階段應用於皮特-霍普金斯小鼠時的有效性。他們還計劃開發一種實驗性的基因療法，其中人類TCF4基因本身將通過病毒傳遞到皮特-霍普金斯小鼠模型中–這種療法最終可以在皮特-霍普金斯綜合症兒童身上進行測試。

菲爾波特說：”在這裡的結果表明，還有其他恢復TCF4的方法可以發揮作用，包括提高剩餘的、良好的TCF4拷貝的活性的治療。”

這項研究得到了皮特-霍普金斯研究基金會的Ann D. Bornstein資助，國家神經疾病和中風研究所（R01NS114086），愛沙尼亞研究委員會，以及賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院孤兒疾病中心（MDBR-21-105-皮特-霍普金斯）的支持。