對包括我們人類在內的大量動物來說，個體行為的塑造離不開性激素的調控。自從出生伊始，激增的雌性激素水平就在發育中的大腦內塑造著神經迴路，這個過程足以產生持續終生的影響，也解釋了兩性在大腦結構和行為上的大量差異。

當我們站在遺傳學的角度，這一切又該如何解釋？科學家已經知道，雌性激素控制了大腦中多個基因的表達：當被激活的雌性激素受體直接與神經元中的DNA結合，它們可以起到基因開關的作用，從而操控基因的表達。

但至今未知的問題是，這些雌性激素受體具體作用於哪些神經元，又是如何造成兩性的差異？

在一項發表於《自然》的新研究中，冷泉港實驗室（CSHL）的助理教授Jessica Tollkuhn帶領團隊回答了這個問題，他們揭示了一個在生命初期極其短暫的過程如何帶來終生影響。

在實驗中，Tollkuhn教授團隊研究的對像是小鼠，以及小鼠大腦兩性差異的主要調控因素：雌性激素雌甾二醇。他們分別觀察了雄性和雌性小鼠，並將成年個體的大腦與正在發育中的年輕個體大腦進行了對比，從中找到了雌甾二醇受體在大腦中調控的區域。

無論是雄性還是雌性，小鼠大腦中都有雌性激素出現、扮演重要的角色。對於雄性小鼠，在剛出生時，一個短暫的過程產生了額外的影響。小鼠的睾酮水平出現了一段持續僅僅幾個小時的激增期，而由於一些神經元可以利用睾酮自行生產雌甾二醇，因此雄性小鼠的雌性激素水平也出現了短暫的激增，這也對發育中的神經迴路起到了塑造的作用。

結果就是，雄性小鼠中的某些特定腦區變得更大、包含的神經元數量也更多。這樣的差異直接影響了成年後的一系列行為，包括交配、養育後代以及侵略性。

“在大腦的發育過程中有一個關鍵期，這時神經連接開始形成，可以造成永久的結構變化。這個短暫的激素激增階段，卻對大腦發育造成了持久的影響。”Tollkuhn教授表示。

研究團隊檢驗了在激素激增之後，雌性激素受體在大腦中作用的具體位置。他們聚焦於一個名為終紋床核（BNST）的腦區，無論是對於小鼠還是人類，雄性/男性的這個腦區都比雌性/女性更大。

▲雄性小鼠的終紋床核腦區更大，大量神經元能產生雌性激素受體（圖片來源：BRUNO GEGENHUBER/TOLLKUHN LAB/CSHL， 2022）

研究團隊還發現，大量基因受到雌性激素的控制，包括不少參與神經發育和神經信號的基因。儘管這些雌性激素在大腦中僅僅停留幾個小時，但這些受激素調控的基因卻可以活躍數週，持續影響神經元的形成。

因此，這項研究揭示了雌性激素在大腦中調控的具體腦區與相關基因。接下來，Tollkuhn教授團隊希望進一步了解這些基因如何調控雌性激素對大腦發育、行為和疾病的多重影響。

參考資料：

[ 1 ] B。Gegenhuber et al。，Epigenetic regulation of brain sexual differentiation by estrogen receptor alpha 。Nature （2022）。https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04686-1

[ 2 ] Cold Spring Harbor Laboratory discovers how hormones define brain sex differences。Retrieved May 4th， 2022 from https：//www.eurekalert.org/news-releases/951223