在炎熱的夏季，我們或多或少都有過中暑的體驗。中暑時，我們可能出現頭暈乏力、皮膚灼熱等症狀。通常來說，稍作休息就能恢復。但是，如果出現重度中暑（即熱射病），則可能出現系統性炎症反應、循環衰竭、彌散性血管內凝血和多器臟衰竭等症狀，面臨死亡風險。

在全球變暖的背景下，全球極端高溫天氣日漸頻繁，熱射病造成的威脅也在逐漸上升。然而，有一個關鍵問題卻始終沒有得到確切的答案：為什麼高溫會導致人體出現這些涉及多個系統的致命症狀？

在一項發表於《科學》的最新研究中，中南大學湘雅三醫院呂奔教授團隊揭開了熱射病致死的關鍵機制，並為熱射病的預防與治療提供了方向。

在此前的脊椎動物研究中，有科學家發現細胞的程序性死亡受到兩種蛋白的調控：混合系激酶區域樣蛋白（MLKL），以及在細胞膜上打孔的Gasdermin家族蛋白（例如Gasdermin D）。有趣的是，這兩類蛋白分別對應著兩類不同的細胞死亡方式：MLKL被激活時可以導致壞死性凋亡（也就是熱射病中細胞死亡的方式），這是一種由信號激活的細胞自我破壞過程；而激活Gasdermin D會導致細胞焦亡，這是病原體感染後觸發的主要細胞死亡方式。

對於Gasdermin D，此前已有研究發現這種蛋白在感染誘發的膿毒症中起到了關鍵作用：它的過度激活會導致彌散性血管內凝血與多器臟衰竭。沒錯，這些症狀同樣是熱射病的典型症狀。

這樣的聯繫給了呂奔教授團隊啟發：對於這兩種症狀極其相似的危重症，又都涉及到細胞程序性死亡，而Gasdermin D的過度激活引發了膿毒症的症狀，那麼熱射病中類似的症狀是否和MLKL有關呢？

MLKL的激活受到了受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）通道調控，因此，研究團隊試圖通過小鼠實驗檢驗RIPK3通道與MLKL在熱射病中的作用。敲除了RIPK3基因後，處於致命高溫、高濕度環境中的小鼠幾乎不再出現熱射病的相關症狀；而在敲除了MLKL基因的小鼠中，大多數也都活了下來。這一系列實驗說明，熱射病中的細胞程序性壞死主要由RIPK3通路，以及RIPK3的磷酸化底物MLKL所調控。

接下來，研究團隊順藤摸瓜，向下一個問題發起了挑戰：熱應激又是如何影響RIPK3通道的？他們將目標鎖定為Z-DNA結合蛋白-1（ZBP1）：在小鼠實驗中敲除ZBP1基因後，同樣能避免熱射病的症狀。

研究發現，ZBP1的啟動子區域中存在熱休克因子1（HSF1）的結合位點，因此熱應激可以通過HSF1增加ZBP1的表達，並且ZBP1的激活機制與核酸識別無關。隨後，ZBP1進一步誘導RIPK3通路激活，最終引發細胞程序性壞死。

值得一提的是，此前的研究發現了ZBP1在抗病毒感染中的作用，而這項研究揭示了這類蛋白在細胞內的第二種功能：誘導細胞程序性壞死。

當我們將ZBP1的兩種功能放在一起，或許就能理解這個機制出現的原因。感染常常導致高燒，過高的體溫或能通過激活ZBP1促進病原體被清除、促進炎症反應。然而，持續暴露於環境高溫將過度激活這個細胞壞死過程，造成多種致命症狀。

這個為了生存而演化而來的機制，卻正將更多人置於危險的境地。而當人們逐漸揭開熱射病的分子機制，那些高危人群或許能迎來更安全、有效的防治策略。