將搖擺不定的蛋白質夾在另外兩層之間，使科學家們能夠得到一種蛋白質的最詳細的圖像，這種蛋白質是急性骨髓性白血病擴散的關鍵。根據美國癌症研究所的數據，急性骨髓性白血病（AML）每年困擾2萬多名美國人，其中11000多人死亡。且許多接受密集化療或乾細胞移植的人可能會出現副作用，如感染、脫髮和嘔吐，以及長期並發症。

KIX蛋白的詳細低溫電鏡重建（洋紅色），圍繞著中心的阿波菲林殼（青色）。MBP的外殼沒有顯示。資料來源：Greg Stewart/SLAC國家加速器實驗室

斯坦福大學醫學院的教授Kathleen Sakamoto一直致力於開發治療急性髓細胞白血病和其他血液疾病的藥物，試圖解決這種情況。然而，她的團隊在尋找治療急性髓細胞白血病的新方法時，由於用於了解蛋白質結構和功能的兩種技術之間的微妙差距而受到阻礙–一方面是X射線晶體學，另一方面是低溫電子顯微鏡（cryo-EM）。

夾在MBP外殼（紫色）和apoferritin內殼（藍色）之間的KIX（紅色）的低溫電鏡重建圖。夾層技術幫助研究人員獲得了KIX的最佳外觀，它是治療急性骨髓性白血病的潛在目標。

來自斯坦福大學醫學院和工程學院以及能源部SLAC國家加速器實驗室的研究人員發現了一種縮小這一差距的方法，即使用分子籠來穩定某些中等大小的蛋白質，使它們能夠首次用低溫電鏡進行成像，這可以揭示幾乎原子級的細節。第一作者Kaiming Zhang是斯坦福大學的一名博士後研究員，Naoki Horikoshi是一名客座助理教授，在研究時，他和他的同事最近在ACS中央科學雜誌上發表了他們的結果。

SLAC和斯坦福大學教授Soichi Wakatsuki說，問題在於KIX，它是CREB結合蛋白（CBP）的一部分，AML癌細胞用它來轉錄對生長和生存重要的基因。如果研究人員更好地了解它的結構，他們可以設計出抑制KIX的藥物，防止癌細胞複製。但使用X射線晶體學研究該蛋白的努力還沒有成功。按照晶體學的標準，該分子的尺寸相對較大，使其更難結晶，而且即使它被結晶了，這一過程的特殊性也使其更難分析藥物設計者希望瞄準的KIX部分。

同時，KIX本身有點太小，無法用低溫電鏡進行有效的研究。Wakatsuki解釋說，為了用低溫電鏡獲得一個蛋白質的良好圖像，必須能夠在電子顯微鏡圖像中找到該蛋白質的許多副本，然後弄清楚它們的方向–它們是否以這種或那種方式彎曲，等等。只有通過尋找和排列一個蛋白質的許多圖像，冷凍電鏡方法才能產生高分辨率的結構。KIX的尺寸相對較小–以冷凍電鏡的標準來看–使之成為一項挑戰。另一個選擇，核磁共振，已經被用來確定KIX與其他自然發生的分子結合時的結構，但該方法需要大量的準備和分析–使得它不太適合快速確定分子的結構，因此也不太適合研究潛在KIX抑製藥物的效果。

研究人員是在吃午飯時想到的這種解決方案，當時他們正在進行一個單獨的項目。他們將成批的KIX蛋白夾在一個中心的球狀分子和一個外部分子籠之間。因為這個”雙殼”比單個KIX分子大得多，它將更容易在低溫電鏡圖像中被發現和定位，這將使其更容易獲得KIX分子本身的高分辨率圖像。

Wakatsuki說，除了看到KIX的結構，他的實驗室和Chiu的實驗室與Sakamoto和斯坦福大學計算機科學教授Ron Dror合作，能夠將其他分子添加到混合中以觀察它們是否可能與KIX結合併可能抑制其功能。該團隊報告說，他們已經能夠使這種結合強度提高約200倍，這可能有助於科學家開發出在較低劑量下有效的藥物。

該團隊的結果還表明，這種方法可能被證明對其他尺寸介於兩者之間的蛋白質有用，這些蛋白質很難用冷凍電鏡或X射線晶體學進行研究–也許包括一些病毒蛋白。Wakatsuki說：”我們正在推進擴大該方法的適用性。”

這項研究得到了美國國家研究院的資助。