近日，科學家們回顧了一種特殊的轉座子（或跳躍基因），即Line-1逆轉錄子，在不斷擴大的神經退行性疾病中的激活情況。逆轉錄基因來源於人類內源性逆轉錄病毒（HERVs），但通常在其基因的開頭和末端失去了標誌性的長末端重複序列。本週二，發表在medRxiv預印本服務器上的一篇論文可能會解釋許多普遍觀察到的SARS-CoV-2的致病特徵。

作者提供了確鑿的證據，證明SARS-CoV-2刺突蛋白激活了血細胞中HERV-W編碼的包膜（ENV）蛋白，而這又直接導致了該疾病的許多病理特徵。HERV-W因該組的許多逆轉錄病毒在引物結合位點使用色氨酸tRNA而被命名。顯然，字母W的形狀在某種程度上讓命名委員會想起了色氨酸側鏈中原子環結構的形狀。

研究人員以前曾觀察到HERV-W ENV蛋白在T淋巴細胞中的表達與SARS-CoV-2患者的嚴重呼吸窘迫有關聯。然而，涉及的確切機制並不清楚。現在，HERV-W激活的真正“罪魁禍首”已經被發現。研究人員向SARS-CoV-2患者培養的外周血單核細胞（PBMCs）中添加了一種沒有穩定突變的重組三聚體刺突蛋白。他們發現HERV-W和HERV-K的ENV蛋白的RNA立即出現明顯的上調。奇怪的是，只有HERV-W的RNA會導致隨後的ENV蛋白表達。

因此，mRNA疫苗有輕微的修改，同時使mRNA的免疫原性降低，而其編碼的刺突蛋白的免疫原性增強。這方面的一個方法是通過在編碼中加入兩個戰略性的脯氨酸來穩定特定的構象。然而，還需要進行更多的研究，以充分確定穩定的刺突蛋白的融合潛力。一些疫苗製造商已經從他們的mRNA構建體中消除了furin裂解位點，以減少2-PP穩定的構建體的潛在殘留融合。其中一些觀察結果最初是由一位在社交媒體上以”Underground courtlady”為名操作的匿名研究人員指出的。

這些研究的一個關鍵發現是，並不是所有的COVID-19患者都有明顯的HERV-W ENV激活；只有20%或30%的患者有。這一發現可能反映了感染者的潛在遺傳易感性，絕對需要加以定義和考慮，特別是如果HERV-W要被用作疾病嚴重程度的一般標誌物，或作為人源化單克隆抗體療法的治療目標，正如現在所設想的那樣。例如，在多發性硬化症中發現了可溶性HERV-W的六聚體形式的激活，並被指定為潛在的可藥用選項。

但究竟是哪種HERV-W呢？我們的基因組中有1%以上是HERV-W的殘留物，比我們所有的蛋白質編碼區域加起來還要多。事實上，人類基因組中至少有13個帶有全長ENV基因的HERV-W基因座。其中一個來自7q21.2號染色體區域，有一個完整的HERV-W ENV蛋白的不間斷開放閱讀框。這種蛋白質，即Syncytin-1，在正常的胎盤發育中非常有名，而且基本上是這樣。使事情複雜化的是，多發性硬化症現在似乎有許多折衷的潛在起源。研究人員本週透露，受到愛潑斯坦-巴爾病毒的感染是多發性硬化症的一個重要的“上游”、“下游”，或可能完全獨立的觸發因素，這引起了相當大的好評。

研究人員最近還發現，一種被稱為PEG10的逆轉錄病毒樣蛋白直接與細胞外病毒樣殼結合併分泌自己的mRNA。這種行為與現在被理解為在突觸部位形成記憶的關鍵的ARC1逆轉錄病毒蛋白的行為極為相似。令人難以置信的是，研究人員已經開始對這些病毒樣顆粒進行假定性，以創造一種內源性載體，作為基因療法傳遞功能性mRNA載體。顯然，在這些事務中需要謹慎行事。

在COVID-19患者的心臟組織樣本中，HERV-W ENV主要在眾多小血管的內皮細胞和心包脂肪組織中發現。在這種情況下，HERV-W ENV陽性細胞的內皮性質被CD31染色所證實。不祥的是，在患者的血塊、鼻粘膜以及中樞神經系統中也發現了大量的HERV-W ENV，尤其是在小膠質細胞中，即使在這些組織中無法檢測到SARS-CoV-2。作者指出，SARS-CoV-2誘導HERV-W ENV在人類淋巴細胞中表達，這些細胞既不表達典型的ACE2受體，也不表達TMPRSS2蛋白酶。這表明病毒進入這些細胞的其他途徑。其他候選機制的一個最新線索可能來自替代受體，如ASGR1，它在肝細胞中高度表達。

現在最重要的是找出SARS-CoV-2是如何激活HERVs的。鑑於已知的轉座子既能被激活，又能進一步整合到活躍的DNA修復位點，可能值得重新審視早期的研究，這些研究旨在表明反轉錄的SARS-CoV-2 RNA可以整合到培養的人類細胞的基因組中，隨後在患者衍生的組織中表達。這些作者發現了病毒序列側面的目標位點重複和整合位點的共識性LINE1內切酶識別序列–這些特徵與LINE1逆轉錄子介導的、目標刺激的逆轉錄和逆轉錄機制一致。