一項新研究顯示，在唐氏綜合徵中，21號染色體的第三個拷貝導致發育中的大腦的一種關鍵細胞類型中整個基因組的三維構型重組。由此產生的基因轉錄和細胞功能的破壞與在細胞老化或衰老中看到的非常相似，領導這項研究的科學家發現他們可以使用抗衰老藥物在細胞培養物中糾正它們。

Hiruy Meharena說，發表在《細胞幹細胞》上的這項研究因此確立了衰老是未來治療唐氏綜合症的一個潛在的目標機制，他作為麻省理工學院阿拉納唐氏綜合症中心的高級阿拉納研究員領導了這項工作，現在他是加州大學圣迭戈分校的副教授。

“有一種細胞類型特異的全基因組破壞，與基因劑量反應無關，”Meharena說。“這是一個與衰老中觀察到的非常相似的現象。這表明21號染色體的第三個拷貝在發育中的大腦中引起的過度衰老可能是在唐氏綜合症中看到的神經發育異常的一個關鍵原因。”

高級作者Li-Huei Tsai說，該研究發現神經祖細胞（NPCs）–發展成為包括神經元在內的大腦主要細胞–具有衰老的特徵，這一點很了不起，也很新穎，但該團隊為闡明細胞核內染色體數目異常（或稱無核化）影響的潛在機制所做的大量工作證明了這一點。

麻省理工學院Picower神經科學教授、Alana中心主任和Picower學習與記憶研究所主任Tsai說：“這項研究說明了提出有關神經系統疾病潛在機制的基本問題的重要性。我們在開始這項工作時並不期望看到衰老是唐氏綜合症的一個翻譯相關特徵，但這些數據是在詢問一個額外染色體的存在如何在發育過程中影響一個細胞的所有染色體的結構中出現的。”

全基因組的變化

Meharena和研究合著者花了數年時間測量人類細胞培養物之間的區別，這些細胞僅因其是否有第三條21號染色體副本而不同。來自志願者的干細胞被培養成NPCs。在幹細胞和鼻咽癌中，研究小組檢查了三維染色體結構、DNA結構和相互作用的若干指標、基因可及性和轉錄以及基因表達。他們還研究了基因表達差異對這些發育細胞重要功能的影響，如它們在三維腦組織培養物中的增殖和遷移情況。幹細胞沒有特別的不同，但NPCs受到21號染色體第三拷貝的重大影響。

總的來說，在NPCs中出現的情況是，第三個拷貝的存在導致所有其他染色體向內擠壓，就像在一個擁擠的電梯中，當又有一個人擠進來時，人們必須改變他們的站姿。這種”染色體內向性”的主要影響，在研究中得到了細緻的量化，即每條染色體內部的遺傳互動更多，而染色體之間的互動更少。這些變化和細胞核內DNA構象的差異導致了基因轉錄方式的變化，從而導致基因的表達，造成了影響大腦發育的細胞功能的重要差異。

被當作衰老處理

Meharena說，在這些數據出現的頭幾年，基因組變化的全部意義並不明顯，但後來他讀到一篇論文，顯示衰老細胞中非常類似的基因組重排和轉錄改變。

在驗證了唐氏綜合症細胞確實具有這種類似的轉錄差異特徵後，該團隊決定測試抗衰老藥物是否能消除這種影響。他們測試了兩種藥物的組合：達沙替尼和槲皮素。這些藥物不僅改善了基因的可及性和轉錄，而且還改善了細胞的遷移和增殖。

Meharena說，儘管如此，這些藥物有非常顯著的副作用–達沙替尼只有在其他治療方法沒有起到足夠作用時才會給癌症患者使用–因此它們不適合嘗試干預唐氏綜合徵中的大腦發育。相反，該研究的一個結果可能是激發人們尋找可能具有抗衰老作用且更安全的藥物。

衰老是細胞的一種應激反應。同時，已故麻省理工學院生物學教授Angelika Amon多年的研究表明，非整倍體是細胞的一個相當大的壓力來源，Angelika曾與Tsai共同領導Alana中心。因此，新發現提出的一個問題是，唐氏綜合症NPCs的衰老特徵是否確實是由非整倍體引起的壓力造成的，如果是的話，這種壓力到底是什麼。

該研究結果的另一個含義是腦細胞的過度衰老可能對唐氏綜合症患者日後的生活產生怎樣的影響。在唐氏綜合症人群中，患阿爾茨海默病的風險要比一般人早得多。在很大程度上，這被認為是由於一個關鍵的阿爾茨海默病風險基因APP在21號染色體上，但新發現的衰老傾向也可能加速阿爾茨海默病的發展。