根據一項新研究，日本的專家們已經確定了免疫系統長期記憶的一個基本部分，為追求設計更好的疾病疫苗提供了一個有用的新細節，從COVID-19到瘧疾等。 這項研究已發表在《實驗醫學雜誌》上，揭示了TBK1酶在決定免疫系統記憶B細胞的命運方面的新作用。

免疫系統由許多細胞類型組成，但與東京大學這一研究專案相關的兩種類型是稱為CD4+濾泡輔助性T細胞的白細胞和B細胞。 身體識別出感染后，濾泡輔助性T細胞釋放化學信號，使未成熟的B細胞學習並記住要攻擊的病原體。 這個T-B細胞信號傳遞和B細胞訓練的過程發生在免疫系統器官中一個叫做生髮中心的臨時細胞結構內，包括脾臟、淋巴結和扁桃體。 生髮中心內發育的記憶B細胞在病原體第一次感染時就記住了它，然後如果它再次進入人們的身體，成熟的、訓練有素的記憶B細胞就會在病原體繁殖之前誘導產生抗體來攻擊它，使人們不會第二次感到不適。

來自東京大學醫學科學研究所的專案副教授Michelle S. J. Lee是該研究的第一作者，他說：「接種疫苗的一個目標是產生高品質的記憶B細胞，以產生持久的抗體。 ”

“在設計長效免疫的疫苗時，有許多因素需要考慮，所以我們不應該只關注生殖中心。 但如果你沒有一個功能性的生殖中心，那麼你將非常容易受到再感染，”Lee說。

然而，人們被蚊子叮咬並被瘧疾寄生蟲重新感染的次數是沒有限制的。 不知何故，瘧疾寄生蟲逃脫了記憶B細胞。 儘管兒童比成人更有可能死於瘧疾，但有些人儘管以前有過任何數量的瘧疾感染，也會變得病情嚴重。 寄生蟲的這種防止和逃避有效B細胞的能力是使瘧疾成為一種有趣的病原體的原因，Cevayir Coban教授領導東京大學醫學科學研究所的瘧疾免疫學部門，他是與Lee和大阪大學的合作者一起撰寫該研究論文的最後一位作者。

“我們想瞭解自然免疫反應的基本原理。 無論我們做什麼，都應該以最終使瘧疾患者受益為目標，”Coban說。 “COVID-19大流行使全球關注傳染病並對疫苗設計產生興趣，因此我們有機會重新關注像瘧疾這樣被忽視的疾病。”

多年來，科學界已經確定了分子TBK1的廣泛作用，這種酶可以通過添加化學標籤改變基因或其他蛋白質的活性，其過程稱為磷酸化。 TBK1在抗病毒免疫中具有眾所周知的作用。 然而，沒有研究小組將TBK1與B細胞命運和生髮中心聯繫起來。

研究人員對小鼠進行了基因改造，這些小鼠的TBK1基因只在特定類型的細胞中沒有功能，主要是B細胞或CD4+T細胞。 這種細胞類型特異性的TBK1基因敲除使研究人員更清楚地瞭解一個有許多工作的基因在身體的不同細胞中的作用。 Coban、Lee和他們的同事用瘧疾寄生蟲感染了這些改良小鼠和健康成年小鼠，觀察它們的健康情況，然後檢查它們的脾臟和淋巴結樣本。

顯微鏡圖像顯示，生髮中心只在B細胞中具有功能性TBK1的小鼠中形成。 B細胞中沒有TBK1的小鼠更容易死亡，並且比正常的同齡小鼠更早死於瘧疾感染。 其他實驗顯示，少數在B細胞中沒有TBK1的小鼠在瘧疾中存活下來，能夠使用其他類型的免疫反應，但它們可以重新感染。

然而，僅從CD4+濾泡輔助T細胞中刪除TBK1對生髮中心或小鼠在瘧疾感染中的表現沒有影響。

進一步的分析證實，如果沒有TBK1，與正常的未成熟B細胞相比，未成熟B細胞中的許多蛋白質有異常的磷酸化。 對於不同的基因，異常的磷酸化可以導致活性的異常增加或減少。 研究人員懷疑，在B細胞中，TBK1的活性作為某些基因的關閉開關，基本上關閉了將B細胞困在不成熟狀態的基因。

Lee說：”這是第一次顯示TBK1在B細胞中對形成生髮中心和產生高品質的成熟抗體至關重要。 ”

研究人員希望，最終隨著對免疫系統剩餘奧秘的更多基本知識的了解，未來的疫苗可以被設計成產生更持久的免疫力，有可能不需要多劑量的疫苗。 然而，疫苗設計總是會因為每種病原體及其變異版本的獨特品質而變得複雜，尤其是像SARS-CoV-2（導致COVID-19的病毒）這樣快速演變的病原體。

Coban說：”目前，我們至少可以說，為產生持久的保護性免疫力而定製的有效疫苗不應降低B細胞中的TBK1活性。 ”