研究結果還顯示，胰腺腫瘤細胞可以通過改變其環境而被迫進入更易受影響的狀態。 在過去的幾十年裡，科學家們在瞭解能夠驅動癌症的基因突變方面取得了巨大的進展。 對於某些類型的癌症，這些發現已經導致了針對特定突變的藥物的開發。

然而，仍有許多類型的癌症沒有這種靶向療法。 來自麻省理工學院、Dana Farber癌症研究所和其他機構的一個研究小組現在正在研究另一個細胞特徵–RNA表達模式是否會影響藥物反應，並可用於確定腫瘤可能易受的治療。

在一項針對胰腺癌細胞的新研究中，研究人員確定了三種典型的RNA表達狀態，並發現了它們對各種癌症藥物的敏感性的差異。 他們還發現，改變腫瘤微環境可以促使腫瘤細胞從一種狀態轉變為另一種狀態，這可能提供了一種使它們對某種特定藥物更易受影響的方法。

“我們在這篇論文中所展示的是，癌細胞的狀態在對微環境的反應中是可塑的，並對藥物敏感性有巨大的影響。” 麻省理工學院醫學工程與科學研究所（IMES）的核心成員、化學副教授、麻省理工學院科赫綜合癌症研究所的校外成員Alex Shalek說：”這為思考藥物開發以及如何為個別患者選擇藥物開闢了新的領域。 “他也是麻省理工學院、麻省理工學院和哈佛大學的Ragon研究所的成員，以及Broad研究所的研究所成員。

對一個細胞的基因組進行測序可以發現與癌症有關的突變，但識別這些突變並不總是提供可以採取行動來治療特定腫瘤的資訊。 為了產生可用於幫助選擇更有針對性的治療方法的額外數據，Shalek和其他研究人員已經轉向單細胞RNA測序，它揭示了每個細胞在某一時刻正在表達的基因。 有很多情況下，遺傳學是非常重要的，研究人員可以開發非常精確的藥物去針對突變或易位。 但在許多情況下，僅僅是突變並不能給你提供一種有效的方法來針對相對於健康細胞的癌細胞。

在這項研究中，研究人員分析了來自胰腺導管腺癌（PDAC）的細胞。 目前很少有治療胰腺腫瘤的靶向藥物，因此大多數患者接受的化療藥物最初可能有效，但往往隨著腫瘤的耐藥性而停止作用。 研究人員利用單細胞RNA測序技術，分析了來自胰腺癌患者的大約25個轉移性腫瘤樣本。

以前對胰腺腫瘤細胞RNA的分析揭示了兩大類細胞狀態：基底樣，這是一種更具侵略性的狀態，以及經典的狀態。 在新的研究中，研究人員發現了第三種狀態，似乎是這兩種狀態的中間狀態。 研究人員說，癌細胞在從經典狀態過渡到基底狀態時可能會經過這種狀態。

研究人員還發現，癌細胞的生長環境在決定其狀態方面起著關鍵作用。 在這項研究中，他們從每個病人的活檢中培育出相匹配的”器官”，或微小的癌症聚集體。 這種有機體通常被用於精準醫療管道，為個別患者的腫瘤建模，以幫助確定可能對這些人有用的藥物。

當把每個體內單細胞資料與匹配的體外類器官模型進行比較時，研究人員發現，類器官經常以不同的RNA狀態存在，而不是直接從同一病人身上檢查的癌症細胞。 原始腫瘤及其模型中看到了相同的DNA突變，但是當開始檢查它們在RNA水準上的樣子時，發現它們非常不同。

這表明腫瘤的狀態可能受到其生長條件的影響，而不僅僅是其遺傳學。 研究人員還發現，他們可以通過改變生長條件來驅動癌細胞，甚至是長期建立的細胞系模型，在不同的狀態之間切換。 例如，用TGF-beta處理細胞，促使它們進入更具侵略性的基底狀態，而拿走TGF-beta則導致細胞在盤中恢復到原始狀態。

研究人員說，處於這些狀態中的每一種細胞都依賴不同的細胞信號傳導途徑生存，因此了解細胞狀態對於選擇正確的藥物來治療特定的腫瘤至關重要。

Navia說：「當我們開始研究藥物敏感性時，變得非常清楚，被推到不同狀態的同一模型對藥物的反應會非常不同。 而當我們考慮選擇藥物和避免抗藥性時，這些特定狀態的敏感性變得至關重要。 如果你不知道正確的狀態，你可能會選擇完全錯誤的化合物並試圖針對錯誤的途徑。 如果你不考慮可塑性，癌症可能只是暫時的反應，直到其細胞改變狀態。 “

研究結果表明，進一步分析遺傳學、細胞狀態和腫瘤微環境的相互作用，可以説明研究人員開發有效針對個別患者腫瘤的新葯。 我們並沒有抹去幾十年來對癌症作為一種遺傳疾病的理解，但我們可以肯定地說，我們需要更好地理解遺傳學和狀態之間的交叉點。 細胞狀態絕對與某些模型的潛在敏感性有關係，因此也與病人和特定藥物的敏感性有關係。

癌細胞可以通過改變其微環境中的信號從一種狀態被驅動到另一種狀態，這一發現提出了一種可能性，即通過治療性地改變腫瘤微環境，以可預測的方式將癌細胞鎖定在一種特定的狀態中，然後給予一種單獨的藥物來針對這種鎖定的狀態並提高治療效果。

麻省理工學院的團隊與他們在達納-法伯醫院的同事一起，現在正在進行更大範圍的藥物篩選，以衡量每種藥物如何影響不同狀態的胰腺癌細胞。 他們還在研究其他類型的癌症，以確定這些癌細胞是否也能夠在不同的狀態之間過渡，以應對其微環境的變化。