據中科院微生物研究所消息，近期，中國科學院微生物研究所畢玉海研究員團隊分別與清華大學陳曄光院士團隊、中國農業大學吳森教授團隊合作，建立了人遠端支氣管類器官和新冠病毒受體hACE2轉基因豬模型，為SARS-CoV-2/COVID-19發病機制的深入研究、精準治療、疫苗和藥物有效性及安全性測試提供了新的可靠的感染模型。

目前，一些細胞（如Vero、VeroE6等）和動物模型（hACE2轉基因小鼠、敘利亞黃金地鼠、雪貂、非人類靈長類動物等）常被用作新冠病毒（SARS-CoV-2）感染模型，但這些細胞系和動物模型並不能精準模擬人體的生理特徵，且所用的動物模型僅表現出輕到中度的感染癥狀，一定程度限制了藥物和疫苗真實有效性的測試。 因此，迫切需要能夠更好地模擬人體病理生理狀態的研究模型。

研究者從遠端肺組織中培養生成人類遠端支氣管類器官（hDBOs），通過免疫螢光方法在這一模型中鑒定出6種細胞類型，分別為基底細胞、纖毛細胞、棒狀細胞、AT1細胞、AT2細胞和杯狀細胞，發現SARS-CoV-2可以感染這6種細胞類型。 hDBOs感染SARS-CoV-2后，出現的病理變化與COVID-19患者的臨床特徵相似。 對感染病毒后的hDBOs進行轉錄組學分析，發現一系列細胞反應：病毒感染早期角質化基因下調，隨後發生從氧化磷酸化向糖酵解的代謝轉換，脂肪酸代謝減少，內質網應激，細胞週期阻滯，凋亡以及溶酶體功能下降（圖1）。 清華大學王婷博士研究生、中科院微生物所張寧博士等為本研究論文第一作者，北京大學第三醫院馬少華副主任醫師、中科院微生物所畢玉海研究員、清華大學陳曄光院士為通訊作者，中科院高福院士為共同作者。

hACE2人源化豬模型是通過位點特異性敲入人ACE2（hACE2）取代豬的ACE2所建立的新冠肺炎豬模型。 在豬內源性ACE2啟動子的調控下，幾乎在所有組織中（腦組織除外）都有高表達hACE2，從肺和腎中分離出來的原代上皮細胞對SARS-CoV-2高度敏感，並表現出明顯的細胞病變效應和對病毒N蛋白的免疫螢光信號（圖2）。 中國農業大學杜旭光副教授、郭紫航博士，中科院微生物所范文輝博士等為本研究論文第一作者，中科院微生物所劉文軍研究員為共同作者，中國農業大學吳森教授、中科院動物所餘大為博士和中科院微生物所畢玉海研究員為通訊作者。

上述研究均發表在Cell Discovery雜誌。 研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項和中科院青年創新促進會等項目的支援。

人遠端支氣管類器官感染模型建立及其感染組學研究結果

hACE2人源化豬模型的構建及其細胞對SARS-CoV-2的敏感性研究結果