瞭解耐葯率和交叉耐藥性可以提高順序抗生素治療方案的效力。 eLife雜誌上的一項研究報告說，使用相似但經常互換的抗生素進行序貫治療是殺死細菌和防止抗藥性的有效方法。 該結果挑戰了一個廣泛的假設，即使用類似的抗生素會促進藥物的交叉耐藥性，並表明現有的抗生素可以提供未開發的、高度有效的治療方案。

含有人類病原體銅綠假單胞菌（綠色）和三種抗生素（標有A、B和C）的瓊脂平板。

“我們目前正處於抗生素危機中，抗生素的過度使用正導致抗生素耐藥性的增加，某些感染已經變得難以甚至無法治療，”第一作者、馬克斯-普朗克進化生物學研究所和德國基爾大學的一名研究生Aditi Batra說。 “正是病原體進化和適應藥物的能力是這種抗藥性的基礎，但進化理論預測，當環境快速變化時，適應是困難的。 我們想測試一下，我們是否可以使用連續的抗生素治療來減緩人類病原體的進化，並限制耐藥性”

該團隊使用了名為銅綠假單胞菌（P. aeruginosa）的細菌，它能引起人類的肺炎和其他感染。 他們在實驗室條件下測試了三種不同序列的抗生素，並測量了它們在殺死進化的細菌細胞的不同亞群時的效力。 兩組抗生素屬於一類叫做ß-內醯胺的藥物，它們有一個共同的結構成分–ß-內醯胺環。 另一組抗生素都通過不同的機制發揮作用。

令研究小組驚訝的是，使用這兩套ß-內醯胺類抗生素治療，比一些不相關的抗生素更能殺死細菌群體。 此外，在單個抗生素之間快速切換產生的細菌種群殺滅效果比在抗生素之間緩慢切換時要好得多。 這表明，抗生素之間的快速切換限制了細菌適應藥物的能力。 鑒於這個意外的結果，研究小組探索了導致這種進化制約的機制。

他們研究了用最有效的ß-內醯胺類抗生素序列處理的銅綠假單胞菌種群的生長、耐藥性特徵和全基因組序列的變化，該序列結合了羧苄青黴素、多瑞培南和頭孢磺啶。 他們注意到，當序列被快速切換時，切換到多里培南時的細菌生長要比其他兩種抗生素低得多，這表明對這種藥物的抗性可能出現得更慢。

他們還研究了因藥物治療而發生的生理變化是否使細菌對序列中的其他藥物產生了抗性或更易受影響。 他們發現，多里培南的自發耐藥性發展要比其他兩種藥物低得多。 對這種藥物的交叉耐藥性也比其他兩種抗生素少。 這種缺乏交叉耐藥性的情況可能表明存在所謂的附帶敏感性;這意味著已經對一種藥物產生耐藥性的突變體細胞至少對第二種藥物保持著祖傳水準的敏感性。 眾所周知，連帶敏感性對序貫治療的有效性很重要。

高級作者、馬克斯-普朗克進化生物學研究所研究員、基爾大學教授Hinrich Schulenburg說：”儘管用這種類似的抗生素進行序貫治療應該加速耐葯性的進化，但我們發現，如果對其中一種抗生素的耐藥性不容易出現，而且抗生素之間表現出附帶的敏感性，那麼情況就不是這樣了。 “具有諷刺意味的是，ß-內醯胺類藥物的不同交叉耐藥性是影響治療效果的一個關鍵因素，儘管這通常被用來拒絕專門使用這些藥物的治療。 我們的研究表明，成分抗生素的自發耐葯率可以作為序貫治療的指導原則，並可以提高序貫方案的效力”