病毒性呼吸道疾病中最致命的時間有時實際上是在病毒從體內清除后。 感染期間啟動的破壞性過程在病毒被打敗后的幾周內達到頂峰，導致器官損傷，可能引起慢性疾病甚至死亡。 例如，在初次感染COVID-19后，一些人與持續的咳嗽、呼吸困難和呼吸短促作鬥爭–這是持續的肺部疾病的跡象。

聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員發現了一些線索，瞭解在呼吸道感染后肺部損傷是如何發展的。 他們在研究小鼠時發現，感染觸發了一種名為IL-33的蛋白質的表達，這種蛋白質是肺部幹細胞過度生長到空氣空間所需要的，並增加了肺部的粘液分泌和炎症。 該研究結果於2021年8月24日發表在《臨床調查》雜誌上，揭示了預防病毒感染引起的慢性肺損傷的潛在干預點。

高級作者、塞爾瑪和赫爾曼-塞爾丁醫學教授、細胞生物學和生理學教授邁克爾-J-霍爾茨曼博士說：”疫苗、抗病毒藥物、抗體療法都是有説明的，但對於那些已經在進行性疾病道路上的人來說，它們不是一個解決方案。 “我們在處理COVID-19引起的急性疾病方面已經做得更好了，但在最初的傷害階段之後發生的事情仍然是實現更好結果的主要障礙。 在這一點上，我們還面臨著數千萬已經感染的人，他們中很高比例的人有長期疾病，特別是有呼吸道癥狀。 我們沒有一種可以糾正問題的治療方法」。

人們早就認識到，急性呼吸道感染可以導致慢性肺部疾病。 例如，因呼吸道合胞病毒而住院的兒童患哮喘的可能性是其他兒童的2到4倍，這種哮喘會持續很長時間，甚至可能會持續一生。 然而，急性呼吸道感染究竟是如何引發慢性疾病的，目前還不完全清楚，因此很難開發出預防或治療的療法。

作為這項研究的一部分，霍爾茨曼及其同事，包括第一作者Wu Kangyun博士、醫學講師研究了感染仙台病毒的小鼠。 仙台病毒不會給人帶來嚴重的疾病，但它會自然感染包括小鼠在內的其他動物，並導致呼吸道感染，其發展過程與人的呼吸道感染非常相似。

研究人員檢查了小鼠感染仙台病毒12天和21天后的肺部組織，並將樣本與未感染小鼠的肺部組織進行比較。 他們發現，在未受感染的小鼠中，有兩種幹細胞群有助於維持肺部與外界的屏障。 然而，在感染仙台病毒后，這兩種細胞群分別開始增殖並擴散到空氣空間。 基底細胞佔據了小氣道和氣囊，而AT2細胞仍被限制在氣囊中。 一些新的基底細胞成為產生粘液的細胞，而另一些則釋放分子招募免疫細胞到肺部。 總的來說，這個過程導致肺部的空氣空間減少，粘液增多，並有持續的炎症，共同干擾了呼吸。

進一步的實驗表明，這一過程取決於蛋白質IL-33。 在正常情況下，IL-33在肺部幹細胞的細胞核中增加，以應對壓力或傷害，並説明肺部修復受損的屏障。 然而，在感染期間和之後，IL-33可以發揮更有害的作用。

為了評估IL-33在病毒后肺部損傷中的作用，研究人員對小鼠進行了基因改造，使其肺部幹細胞的基底組中缺乏IL-33。 然後，科學家們用仙台病毒感染了這些小鼠–以及另外一組未修改的小鼠。 這兩組小鼠在抵禦最初的仙台病毒感染方面同樣有效。 但在感染三周后，缺乏IL-33的小鼠的肺部表現出較少的細胞過度生長、粘液和炎症，表明它們的有害肺部變化跡象較少。 在感染七周后，基底細胞中沒有IL-33的小鼠血液中的氧氣含量也更高，氣道高反應性更低，這兩者都是它們慢性肺部疾病改善的跡象。

霍爾茨曼表示：「這些結果令人振奮，因為擺脫IL-33並反過來失去基底幹細胞可能會使事情變得更糟。 “工程小鼠可能已經死亡，因為它們不再能夠對肺部屏障的病毒損傷進行正常修復。 但情況並非如此。 缺乏這種基底細胞群的小鼠反而有更好的結果。 這就是我們感到興奮的地方。 這些發現為我們找到糾正基底幹細胞不良行為的療法提供了堅實的基礎。

針對IL-33和基底細胞激活之間的路徑步驟，可以形成廣泛有效的治療方法，以預防或治療由各種病毒引起的肺部疾病，或許還有肺部和身體與外界接觸的其他部位的其他形式的損傷。

“肺部對損傷有一個相當定型的反應，包括病毒損傷。 具體的病毒類型、宿主的遺傳學、最初疾病的嚴重程度–所有這些都會影響結果，但它們只是程度問題。 你仍然可以看到各種情況下相同的關鍵因素，這就是為什麼我們相信可以有一個共同的治療策略。 我們有一個藥物發現計劃來尋找這樣一個共同的策略，而這項研究與此非常吻合。 “