多年之後，當人們總結這些年的 AI 浪潮，最具應用價值突破的會是什麼？ 不會是 2016 年 AlphaGo 下棋超過人類最強棋手李世石，而會是AlphaFold2準確預測了”蛋白質摺疊”。

2020 年 12 月的「蛋白質結構預測比賽（CASP）」上，DeepMind 的 AlphaFold2 演算法預測取得第一名，達到了實驗解析的精度。 DeepMind 的CEO德米斯·哈薩克比斯（Demis Hassabis） 說：「這是迄今為止 AI 在推動科學上作出的最大貢獻，我覺得這一點不誇張。 “AI 在下棋上超過人類，沒有解決任何應用問題，AlphaFold2 能夠準確預測”蛋白質摺疊”，則是把生物學的進程向前推動了一步。

AlphaFold2 預測出的蛋白質三維結構

“沒有摺疊”的蛋白質，是一條氨基酸鏈，當它摺疊成三維結構，才擁有了功能。 弄清楚蛋白質怎樣摺疊，是生物學研究了 50 多年的難題。 CASP 的比賽規則是，告訴你蛋白質氨基酸的序列，你來預測它會摺疊成什麼結構。

只有通過結構理解功能，很多難題才有可能進一步被解答。 像阿爾茲海默症、老年帕金森等疾病都是由於蛋白質錯誤摺疊導致的。 通過解析癌細胞的蛋白質，研究治療靶點，也是更好治療癌症的希望所在。

在賽后的會議上，面對 AlphaFold2 的得分，一位年近 70 的比賽召集人感歎，「不敢相信，我竟然活了這麼久看到了這個結果。 ”

不久前，DeepMind 團隊在 Nature 上發佈論文闡釋了演算法原理，並將原始程式碼和預測的蛋白質資料庫公開。

演算法開源后，人們看見這項突破背後的奧秘：它沒有太多新思想，而是將已有的思想用演算法落地。 這不是單點創新，而是工程式的綜合性創新。

集前人思想之精華，團隊作戰，多點創新。 把科學家一直在做的事情，完成得前所未有得漂亮，這就是AlphaFold2了不起的地方。

臨門一腳：演算法預測終於媲美實驗解析

計算生物學界一直試圖用演算法來解決「蛋白質摺疊」的預測問題。

蛋白質通常是一串 300 個以上氨基酸次第相連的鏈條。 氨基酸之間通過肽鍵連接，因此，摺疊未發生時，這是一條多肽鏈。 神奇之處，也正是預測「蛋白質摺疊」的難處，氨基酸鏈天生懂得自己存在的”姿勢”——該摺疊成怎樣的三維結構。 這個三維結構，決定了蛋白質功能。

科學家很早就知道，多肽鏈會趨向選擇能量最低的結構，並且能在天文數量級的可能性中快速選擇。 擁有 300 個氨基酸的蛋白質，理論上可以擁有 10 的 300 次方種可能構象。 而摺疊自己，形成三維精準構象，只需要幾微米。

人類怎樣在無數可能性中鎖定一種？ 如果通過枚舉計算，即使以最快的速度依次搜索，需要的時間也會超過宇宙年齡。

科學家當然不是無能為力。 隨著實驗方法解析出的蛋白質結構越來越多，科學家建立起已知的蛋白質結構庫，能夠通過同源序列對比、已知蛋白質的拓撲結構範本來進行對比建模計算。

多序列對比示意圖

在實際研究中，經常是演算法和實驗雙管齊下。 比如先用演算法預測出一個大致不那麼準的結構，有個輪廓，再用冷凍電鏡這樣的儀器進行準確的結構解析。

冷凍電鏡是目前最先進的解析蛋白質結構工具。 在新冠疫情期間，西湖大學就用它解析出新冠病毒的受體 ACE2 膜蛋白。 弄清病毒受體結構，也為接下來疫苗研發打下了基礎。

一串氨基酸鏈上的每個珠子不是獨立的，它們之間會互相作用，”珠子”和”珠子”之間的互相影響和微環境，決定了氨基酸鏈如何摺疊。 因此，氨基酸次序、氨基酸殘基之間的距離和殘基間的互相作用，都是進行計算的基礎資訊。

AphaFold2 和之前的演算法一樣，也是利用這些資訊計算來預測。

它的成功還告訴我們：當計算機技術、工程技術、大數據、神經網路等方式應用到生物學領域，將帶來前所未有的成果。 這正是”合成生物學”正在做的事。

合成生物學至今僅有二十年歷史，目前甚至沒有完全劃定研究對象的範圍。 但在研究方法上，合成生物學有共識，就是將工程性技術和傳統生物技術結合。

比如，解析蛋白質結構一直是結構生物學家的研究課題，DeepMind 方法中的工程學思維就是充分挖掘數據，結合不同的分析模組，流程上反覆優化以取得最優解。

令人驚歎的工程創新

人們常常說 AI 的特長在於暴力計算，但 AlphaFold2 是暴力計算和人類聰明才智的結晶。

發表在Nature的論文有19位並列的第一作者，其中有分子動力學、人工智慧、量子化學、自然語言處理、醫療影像等各種專業的科學家。 更令人意外的是，甚至還有一位擁有十年以上管理經驗的資深產品經理。 但是轉念一想，這樣一個彙集多領域知識的複雜專案，有一位項目經理，也是情理之中。

從公佈的演算法而言，AlphaFold2 模型的獨特性在於兩點：引入雙注意力機制、實現端到端模型。 前者是更加有效提取和加工數據，後者是取消了作為過渡的編碼/解碼過程，就減少了資訊的損耗。 這兩個想法本身並非 DeepMind 原創。

注意力機制源於自然語言處理（NLP）模型，其中的關鍵結構是特徵提取器 Transformer，作用是讓模型有選擇地注意關鍵資訊。 在 2020 年 2 月份，Facebook 最早將 Transformer 引入蛋白質序列對比，讓神經網路更好地對蛋白質序列建模。

在AlphaFold2中則使用了兩個 Transformer，因此稱為雙注意力機制。

這兩個 Transformer 負責提取不同的數據，一個在已知的蛋白質庫里進行同源序列對比，也就是用已知的蛋白質結構做參考;另一個關注氨基酸殘基對，也就是微觀上，兩個氨基酸之間會發生怎樣的相互作用。

關鍵在於，這兩個資訊路徑不是彼此獨立的，而是持續交流，這就實現了 1+1>2 的效果。 經過 48 次反覆運算，演演算法最終建立出氨基酸相互作用的模型。

這就反映出整個模型設計的重要思想：資訊在整個神經網路中來回流動。 換句話說，這部分演算法是為了充分在資料庫里榨出資訊。

端到端模型也是一個重要的創新之處。 也就是說，輸入一個蛋白質資訊，就可以輸出三維空間的預測結果，中間沒有其他編碼和解碼環節。

資訊在不同的形式間轉手一次，就會帶來一次損耗。 那麼更直接處理上一環節的數據，計算的結果就更準確。

此前的演算法模型（包括上一版本的 AlphaFold）都會有中間環節，計算完氨基酸之間的距離后，用數據建立能量函數，然後再進行三維結構預測。 整個過程，數據先被函數處理，再變成座標軸資訊。

AlphaFold2 則是直接建立每個氨基酸局部的座標系統，由此計算蛋白質的三維結構。 也就是將第一階段處理的數據直接映射到三維空間。

整個模型還用了許多其它技術來提升預測的準確性，比如創新的Loss Fuction（損失函數），三維模型計算結果的反覆優化（Recycling）…… 所有的技術綜合在一起，才能夠實現如此好的預測效果。

這無疑是一個大型且複雜的工程。 前臺展現出的是計算機技術，但是要完成這些演算法設計，必須要有對生物現象的深刻理解。 比如，在第一個處理信息的階段，兩個 Transformer 如何互相配合，將氨基酸殘基對的微觀資訊整合進整個氨基酸序列的資訊中，在寫演算法時就要對摺疊過程有準確的領悟。

合成生物學帶來的想像

對於合成生物學而言，工程技術不僅僅是方法，更是一種系統性思維。 合成生物學家希望通過「類似於工程師建造橋樑和將人送上月球的方法，理性地設計生物系統。 ”

“工程科學技術不只是工具，也不僅僅是基礎研究成果的應用，而是在基礎研究中可以發揮巨大作用的重要組成部分。” 中國工程院院士，計算機專家李國傑評論 AlphaFold2 突破時說。

科技發展中很重要的一部分是工具的不斷進化。 結構生物學家顏寧在微博說：「在 X-射線晶體學為主要手段的時代，獲得大多數研究對象的結構本身太難了，於是很多研究者把『獲得結構』本身作為了目標，讓外行誤以為結構生物學就是解結構。 ”

蛋白質遵循能量最低原則，從一維結構摺疊成三維結構，並形成功能。

所以預測摺疊，只是理解蛋白質功能的起點。

蛋白質不是一個靜態的結構，在行使功能的過程中，它都會發生精細的構象變化，比如病毒蛋白和受體結合、靶蛋白和小分子藥物結合。 理解結構和功能之間的互動關係，都是對付病毒，研發藥物的關鍵。

比如，冷凍電鏡解析出的新冠病毒的受體 ACE2 膜蛋白，就可以作為疫苗研發的靶點。

有了一個靜態結構，科學家就可以在此基礎上做更多研究。 比如可以從 AlphaFold2 預測的單幀靜態結構出發，來類比蛋白質結構的動態變化。

除此之外，有些蛋白質獨自並不形成穩定的結構，而是和其他蛋白質結合后，才形成結構和相應的功能，這樣更加複雜的結構預測，也是 AI 預測接下來努力的目標之一。

當人們對蛋白質的結構和功能足夠瞭解，甚至可以按需設計想要的蛋白質。 有了這個技術，科學家就可以開發精準治療的靶向葯、節能環保的新材料、或者是有特殊能量轉化功能的催化劑……

“我認為這會真正改變一百年來科學家處理生物學問題的方式。 研究人員不需要再耗費大量的時間和精力在解析蛋白結構上，而是可以專注於功能研究。 “AlphaFold 首席研究員 John Jumper 對外媒說。

新的研究手段和方式正在改變生物學。 2020 年的諾貝爾獎化學獎就頒發給了發明”Crispr”基因編輯技術的兩位科學家，這項技術帶來了一批基因編輯的生物公司，開啟了新的”基因編輯”時代。 或許，人工智慧驅動的生物研究也同樣會開啟新的「蛋白質編輯」時代。