高級成像顯示，大腦中阿爾茨海默病相關的毒性蛋白質β澱粉樣蛋白的產生受到細胞膜膽固醇的嚴格調控。 8月17日出版的《美國國家科學院院刊》（PNAS）， 科學家們發表一個成果推動了人們對阿爾茨海默病發病機理的理解，並強調了長期以來被低估的腦膽固醇的作用。 這一發現也有助於解釋為什麼基因研究將老年癡呆症的風險與一種名為載脂蛋白 E （apoE） 的膽固醇轉運蛋白聯繫起來。

“我們證明，膽固醇本質上是神經元中決定A β生成多少的信號——因此，將膽固醇運送到神經元的載脂蛋白 E 影響患阿爾茨海默病的風險就不足為奇了，”該研究的共同資深作者斯科特·漢森博士說。 他是佛羅里達州斯克里普斯研究中心分子醫學系的副教授。

該研究的另一位資深合著者是弗吉尼亞大學醫學院醫學系助理教授希瑟·費里斯醫學博士以及漢森實驗室的一名研究生、研究的第一作者 Hao Wang。

理解 A β

阿爾茨海默氏症患者大腦中的 A β類型可以形成巨大的、不溶性的聚集物，聚集成廣泛的團塊或”斑塊”——屍檢時該疾病最突出的特徵之一。 遺傳證據表明 ，A β亞型的產生與阿爾茨海默病有關，但 A β在健康大腦和疾病中的作用仍存在爭議，此前許多 A β清除療法的臨床試驗都難以顯示其益處。在這項新研究中，漢森和他的同事們仔細研究了膽固醇與 A β生成的聯繫。 膽固醇的作用已經被先前的各種研究提出，但由於技術上的限制，從未被直接證實。 科學家們使用了一種被稱為超解析度成像的先進顯微鏡技術來”觀察”活老鼠的細胞和大腦，並追蹤膽固醇如何調節 A β的產生。

他們專注於大腦中由星形膠質細胞產生的膽固醇，發現它被載脂蛋白 E 蛋白帶到神經元外膜。 在那裡，它似乎有助於維持膽固醇和相關分子簇，俗稱「脂筏」。。 脂筏還沒有被很好地理解，部分原因是它們太小了，用普通的光學顯微鏡無法成像。 隨著技術的進步，它們越來越被認為是信號分子聚集在一起執行關鍵細胞功能的樞紐。

產生 A β的蛋白質 APP 也位於神經元膜中。 研究人員發現，載脂蛋白 E 及其膽固醇會使APP與附近的脂筏接觸。 在那裡，在筏中發現了分解 APP 形成 A β的酶。 他們發現，阻止膽固醇流動會使APP與脂筏失去接觸，從而有效地阻止 A β的產生。

膽固醇和大腦健康

然後，科學家們在年老的 「3xTg-AD」 老鼠身上做了一系列實驗，這些老鼠經過基因工程，可以過度產生 A β，形成 A β斑塊，並廣泛地類比阿爾茨海默病。 他們發現，當他們關閉老鼠體內星形細胞膽固醇的生成時 ，A β的生成急劇下降到接近正常水準 ，A β斑塊實際上消失了。 在這些老鼠身上常見的另一個典型的阿爾茨海默病癥狀是一種叫做tau的神經元蛋白的纏結聚集物的積累，而這些也消失了。

通過確認和澄清星形細胞產生的膽固醇在 A β產生中的作用，該研究表明，針對這一過程的研究是值得探索的潛在預防阿爾茨海默病進展。

然而，漢森指出，大腦在許多其他過程中都需要膽固醇，包括維持正常的警覺性和認知能力。 他的實驗室在 2020 年的一項研究中發現，全身麻醉劑嚴重阻斷神經元中膽固醇的作用，可以通過一種共用機制導致意識喪失。

漢森說：”你不能僅僅消除神經元中的膽固醇，膽固醇需要為 A β的產生和正常的認知設定一個適當的閾值。”

這一發現為促進老年癡呆症發展的潛在因素提供了新的證據。 apoE 基因的一種常見變體，稱為 E4 變體，是晚發性阿爾茨海默病的最大風險因素。 漢森和同事在研究中發現，與更常見、風險更低的 E3 變體相比，這種變體在某種程度上促進了 APP 與脂筏的聯繫，從而促進了 A β的生成。

漢森和他的實驗室目前正在研究載脂蛋白 E 在大腦中膽固醇的運輸和脂質筏的維持如何不僅影響 A β的生成，而且影響大腦炎症——阿爾茨海默病的另一個特徵是導致大腦破壞，但原因不明。

Hao Wang, Joshua A. Kulas, Chao Wang, David M. Holtzman, Heather A. Ferris, Scott B. Hansen. Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (33): e2102191118 DOI: 10.1073/pnas.2102191118