據國外媒體報導，線粒體是大腦健康的關鍵因素嗎？ 一些研究人員懷疑線粒體作為人體細胞內的細菌祖先，可能導致了廣泛的神經和精神疾病。

在地球最早期生命浮遊在淺水環境之前，生命進化史上最重要的一次遭遇發生了，原始細菌被人類最古老的祖先（一種獨立、自由漂浮的細胞）吞噬，兩者融合在一起，形成一種互惠互利的關係，持續了10億多年時間。 在這種互惠互利關係下，後者提供了一個安全舒適的家園，前者則變成一個發電站，為維持生命的必要過程提供燃料。

這是迄今為止關於線粒體如何形成的最好假設，現今人體內生活著數萬億個線粒體，它們不斷地生成三磷酸腺苷（ATP），作為持續人體細胞的分子能量來源。 儘管線粒體不可避免地被整合到人體組織，但它們也攜帶著遠古細菌的殘留，例如：它們自己擁有一套DNA。

這些特徵使得線粒體既是人體細胞的關鍵元素，也是健康問題的潛在來源，就像構成人類基因組的細胞核內DNA一樣，線粒體DNA也可能發生突變。 年齡、壓力和其他因素可能會破壞線粒體的許多功能，最重要的是，線粒體損傷會釋放一些分子，由於它們與細菌產生的分子相似，會被人體免疫系統誤認為外來入侵者，從而引發針對人體自身細胞的有害炎症反應。

有一個器官似乎特別容易遭受線粒體損傷——渴望能量的大腦，細胞對能量需求越高，它們的線粒體就越多，線粒體健康度也就變得更加至關重要，因此潛在地可能更容易出問題。 據不完全統計，人體每個神經元可能有多達200萬個線粒體。

儘管線粒體對於人體複雜而龐大的身體組織而言顯得十分微小，但是越來越多的科學家開始關注線粒體對大腦健康的積極作用，並開展一些實驗，研究人類和動物的線粒體，雖然此類研究尚處於初步階段，研究人員認為線粒體可能是幾乎所有類型大腦功能紊亂的關鍵因素，包括：自閉症等神經發育缺陷疾病、抑鬱症和精神分裂症等精神疾病、帕金森症等神經退化性疾病。 對於研究大腦疾病的研究人員來講，線粒體可能是揭曉這些疾病的核心因素：遺傳傾向和環境影響如何相互作用，導致人們處於患病風險狀態。

“發電站問題”

上世紀60年代，研究人員發現線粒體擁有一套獨特的遺傳物質，調查顯示，線粒體DNA像細菌DNA一樣，可以形成一個環狀鏈，僅編碼37個基因，這僅是人類基因組中發現的數萬個基因中的一小部分。

不久之後，在上世紀70年代，美國耶魯大學博士生道格拉斯·華萊士對線粒體DNA產生了濃厚興趣，他推理稱，由於線粒體是人體能量的主要製造者，它們發生DNA突變就會導致疾病，當時沒有人認為該觀點是一種合理解釋。

直到1988年，華萊士和同事們首次建立了線粒體DNA和人類疾病（導致人類突然失明的利伯氏遺傳性神經病變）之間的關聯模型，醫學研究人員才開始逐漸接受該觀點。

此後，研究人員將數十種疾病與線粒體DNA和線粒體功能相關的核DNA的改變聯繫起來，有趣的是，這些疾病中大多數要麼本質上是神經性，要麼是對大腦產生某些影響。 有一個簡單解釋：大腦雖然僅占人體體重的2%，卻消耗了人體大約20%的能量，這就像城市停電期電壓下降，高能電器會受到不同程度的影響，線粒體功能的輕微下降也會對大腦產生巨大影響。

華萊士對線粒體如何導致自閉症譜系障礙非常感興趣，幾個研究小組的研究表明，線粒體疾病（由線粒體缺陷引起的一系列癥狀）在自閉症患者中更為普遍，達到5%的概率;相比之下，普通人群患線粒體疾病的概率僅0.01%。 同時，他們發現30-50%自閉症兒童患者表現出線粒體功能障礙的跡象，例如：細胞呼吸作用（產生三磷酸腺苷）出現某些副產物水平異常。

對於部分自閉症患者，科學家現已發現該患者群體線粒體DNA或者人類基因組中已知影響線粒體功能存在基因差異，差異率大約是千分之幾，下步亟需進行更多的工作來確定此類基因變異是否真的導致或者促成了自閉症，依據近期一項針對老鼠的研究表明，兩者之間可能存在聯繫。 今年早些時候，華萊士及其同事在《美國國家科學院院刊》上發表文章稱，線粒體DNA的一種特定突變可能導致老鼠的自閉症特徵，其中包括群體交流障礙、易受到驚嚇和強迫行為等。

基因改變並非線粒體導致自閉症的唯一途徑，某些環境因素，例如：有毒污染物，與自閉症患病風險較高有關，這些因素也可能擾亂自閉症患者線粒體健康情況。 在一項研究中，自閉症兒童患者出生前接觸空氣污染會改變他們線粒體產生三磷酸腺苷的速度，在另一項研究中還發現自閉症患者早年接觸的營養金屬（例如鋅）和有毒金屬（例如鉛），與日後線粒體功能之間存在相關性。 總而言之，這些發現表明線粒體是自閉症和環境影響之間關聯性的缺失環節。

現在對線粒體做出任何確定性結論為時尚早，但看起來確實很多自閉症兒童的線粒體遭受了破壞，暴露在污染性環境，尤其是生命早期有過暴露在污染環境的經歷，可能會使線粒體發生改變，具有不同類型的呼吸生理機能。

此外，研究人員還在精神分裂症和抑鬱症患者身體上發現線粒體功能紊亂的跡象，例如：精神分裂症和抑鬱症患者的線粒體以代謝糖的方式發生功能紊亂，產生了能量。 此外，研究還表明，線粒體可能對許多精神疾病的風險因素很敏感，例如：生命早期的心理壓力，患者童年時期曾經歷過創傷事件，他們體內每個細胞似乎擁有更多的線粒體基因組，線粒體DNA數量增多，表明新的線粒體生成，可能會彌補線粒體缺少的問題。

雖然線粒體功能障礙出現在很多大腦疾病中，但當前尚不清楚線粒體缺陷是導致這些疾病的主要原因還是次要影響，這有點兒像雞生蛋還是蛋生雞的問題。 研究線粒體對於治癒這些疾病具有重要作用，以線粒體作為靶點的治療可能最終會使患者受益，即使當前醫學技術不能完全治癒這些疾病。

當朋友變成敵人

構成人類基因組的DNA包含在細胞核中。 但是線粒體擁有自己的一套環狀DNA，這很可能是它們古代祖先細菌的殘留。

當線粒體受損或者功能失調時，一個顯著後果就是生成的三磷酸腺苷減少，因此大腦正常運行所需的能量也就減少了，但是線粒體導致大腦紊亂的另一種方式源自它們的祖先。

線粒體作為細菌的後代，其含有DNA和其他成分，當細胞受到傷害或承受壓力，或者被人類免疫系統誤認為外來威脅時，就會釋放這些成分。 2010年，哈佛大學研究人員報告稱，在遭受嚴重身體傷害（例如：車禍造成的骨折或者大出血）的人群中，線粒體DNA人迅速釋放到血液之中。 反之，該過程又吸引了免疫細胞，引發嚴重的炎症反應，類似於敗血症——一種威脅生命的疾病，人體免疫系統會攻擊人體自身組織。 即使沒有類似嚴重的傷害，例如：當線粒體缺少關鍵性蛋白質，線粒體DNA資訊仍能洩漏，並能激活人體免疫系統。

越來越多的研究表明，線粒體DNA釋放引起的炎症可能會導致帕金森病、阿爾茨海默症和肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）等神經退行性疾病損傷。 在多項研究中，科學家將這些疾病與炎症以及無法適當清除有缺陷線粒體的細胞聯繫起來，發現線粒體引發的炎症可能是兩者之間缺失的重要環節。

例如：與遺傳性帕金森病相關的兩個基因——PINK1和PRKN，它們發生突變將導致受損線粒體被分解並從細胞中被清除。 2019年，美國國立衛生研究院（NINDS）帶領一支研究團隊研究表明，出現PINK1和PRKN基因突變的老鼠，其體內誘導性線粒體損傷（通過劇烈運動或改變線粒體DNA）啟動炎症分子。 動物大腦會失去產生多巴胺的神經元，並出現運動協調問題，這是帕金森病的標誌性癥狀。 然而，當研究人員用經過基因改良的老鼠來觀察缺少一種重要炎症分子時，並未出現類似帕金森病的癥狀，這表明，在基因上易患帕金森病的動物中，無論是處於壓力環境，還是線粒體DNA故障，都有可能誘發帕金森病的炎症。

雖然還需要更多的工作來確定是否人類也會發生類似的進化過程，但有很多證據表明，不能保持健康的線粒體是導致帕金森病發展的早期病理事件之一。

越來越多的證據表明線粒體DNA釋放洩露是個壞消息，部分專家開始關注分析其中的原因，可能有許多過程在發揮作用，其中一種情況是，隨著時間的推移，線粒體會持續釋放低水準DNA，當遺傳物質或者環境因素加劇時，這種積累效應可能達到疾病發生的閾值。

心理壓力可能是其中一個因素，在2019年的一項研究中，在一項簡短的公開演講任務結束后，參與者被要求就所謂的行為進行自我辯護，結果顯示血液中自由漂浮的線粒體DNA指數上升，這表明線粒體已排出了它們的遺傳物質。

這種線粒體損傷和DNA釋放可能會導致人類患病，即使在沒有被病毒感染的情況下，炎症似乎也發揮了作用，例如：癌症、自身免疫疾病和神經退行性疾病。

科學家還懷疑，線粒體誘發的炎症可能是衰老自身的一個關鍵驅動因素，在近期一項研究中，經過基因改良，具有不穩定線粒體DNA的老鼠衰老更快，與同齡老鼠相比，基因改良老鼠出現了毛髮和骨質流失，以及過早死亡等問題。 消除由線粒體DNA啟動的免疫系統元素逆轉了這一過程，將動物壽命延長大約40天。 如果未來研究證實了這一點，至少對老鼠而言，衰老在一定程度上由線粒體損傷引起的。

多用途線粒體

細胞具有幾種品質控制機制來清除功能失調的線粒體。 其中一個重要的機制涉及到Parkin和PINK1蛋白。 當線粒體受損時，PINK1和Parkin蛋白會招募吞噬體，吞噬細胞器並開始降解它。 當這種品質控制系統失效時，受損的線粒體DNA （mtDNA）就會從線粒體中逸出。 一旦釋放，mtDNA片段可以激活諸如cGas-STING或炎症小體等分子，這兩種分子都能從病毒和其他入侵者那裡感應到外來DNA。 這反過來會增加細胞因數的產生並引起炎症。

線粒體還具有其他功能，有助於維持健康的大腦功能，或者當它們出錯時引發的問題，例如：線粒體將説明控制細胞代謝中潛在的有毒副產品活性氧和應激激素（例如皮質醇）的合成平衡。 線粒體也是處於高度動態，通過信號分子和物理連接的相互溝通，它們不斷地經歷裂變，即一個大的線粒體分裂成兩個小的線粒體，當它們結合時，就會發生融合。 這些持續的互動也可能影響大腦功能和行為，研究人員才剛剛開始意識到這一點。

瑞士聯邦理工學院行為神經科學家卡門·桑迪及研究團隊分析了具有高度類似焦慮行為的老鼠的線粒體，老鼠的焦慮行為包括：不願意在開闊區域呆一段時間，他們發現，與焦慮程度較低的動物相比，老鼠大腦伏隔核（大腦中涉及處理獎賞的區域）神經元中的線粒體生成三磷酸腺苷的能力較差。 同時，高度焦慮動物還表現出”融合酶”指數較低，這種酶使線粒體能夠在需要的時候結合和混合自身物質相互維持，研究人員稱，增大”融合酶”指數，不僅能恢復線粒體功能，還能有效減少動物的焦慮行為。

該發現給科學家帶來了希望，也許未來有一天能夠開發出針對線粒體的大腦疾病治療方法，例如：最新開始一項臨床試驗，研究營養補充劑是否能逆轉研究人員在自閉症兒童患者身上發現的線粒體異常。 研究人員現已知道許多有助於提高線粒體功能的潛在治療方法——從藥物治療行為干預，例如：鍛煉身體。

測試這些干預措施需要一定時間，目前科學家致力於揭曉線粒體在大腦中所具有的多種功能，該工作主要部分仍處於初級階段，但來自包括神經科學、免疫學和心理學在內的多個學科證據讓科學家感到興奮不已，對於線粒體的新發現還有更大的空間。 （葉傾城）