人類腸道中大量的細菌——被認為與慢性炎症腸道疾病的發展有關，引發糖尿病，導致肥胖，甚至神經系統疾病，如多發性硬化症和帕金森氏症都可能有其原因，更不用說抑鬱症和孤獨症了。據估計，每個人的消化道中大約有100 萬億個細菌細胞，它們屬於幾千種。

自一項新技術——高通量測序——實現了快速精確地分析這些細菌，微生物組一直是20 年來的研究重點。從那時起，有越來越多的發現表明，微生物組，有時也被稱為人類第二基因組，不僅對消化具有核心重要性，而且影響，如果不是控制，至少是大量的身體功能。免疫系統被特別頻繁地提到。

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腸道微生物群已被證明能直接影響特定癌症免疫療法的療效。特別是免疫檢查點抑制(ICI) 治療和使用腫瘤特異性CD8 +細胞毒性T 淋巴細胞(CTL) 的過繼細胞治療會受到腸道微生物群組成的影響。最近，幾項研究表明，腸道微生物群的成員能夠增強PD-1 和CTLA4 阻斷療法的抗腫瘤功效。Akkermansia muciniphila 和一些雙歧桿菌菌株已被證明可以調節抗腫瘤免疫反應並改善ICI 治療。此外，由11 種人類細菌菌株組成的特定共生體在實驗性皮下腫瘤模型中引發了強大的CD8 + T 細胞介導的抗腫瘤免疫。這項研究表明，人類的低豐度共生的混合物能夠基本上增強小鼠ICI 治療的療效。

關於可溶性微生物分子和代謝物在調節細胞癌症免疫治療結果方面的治療潛力知之甚少。不過，越來越多新出現的研究數據表明，免疫細胞的活性可以通過微生物分子進行調節。特定的共生細菌已被證明可以合成代謝物肌苷，從而提高ICI療法的功效。先前的研究已經確定乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽是主要的微生物代謝物，屬於短鏈脂肪酸(SCFA)類。這些被證明可以促進Tregs的擴增，但它們似乎也能改善效應T細胞的功能。丁酸鹽與自身免疫過程和移植物抗宿主病的保護作用有關。此外，兩個研究報告突出了丁酸鹽在促進CD8 +細胞毒性效應細胞在抗病毒和免疫記憶的潛在作用。

W ü rzburg 大學和馬爾堡大學的科學家現在首次成功地通過實驗證明，細菌代謝物能夠增加某些免疫細胞的細胞毒性活性，從而對腫瘤治療的效率產生積極影響。理想情況下，微生物群中細菌種類的組成可以用來控制其對治療成功的影響。該研究團隊在《自然通訊》雜誌上發表了他們的研究結果。

一種細菌代謝物——短鏈脂肪酸戊酸(SCFA) 和丁酸能通過代謝和表觀遺傳重編程增強細胞毒性T 淋巴細胞(CTL) 和嵌合抗原受體(CAR) T 細胞的抗腫瘤活性。這種SCFA 是一種罕見的細菌代謝物，由低豐度的共生體如Megasphaera massiliensis 產生，可將其歸類為產生戊酸鹽的細菌物種。有趣的是，優勢共生細菌不能產生戊酸。研究表明，用戊酸和丁酸對CTL 和CAR T 細胞進行體外處理可增加mTOR 作為中央細胞代謝傳感器的功能，並抑制I 類組蛋白脫乙酰酶活性。這種重編程導致CD25、IFN- γ 和TNF- α 等效應分子的產生增加，並顯著增強了同源小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中抗原特異性CTL 和靶向ROR1 的CAR T 細胞的抗腫瘤活性。實驗數據揭示了可用於增強細胞抗腫瘤免疫的微生物分子。實驗結果支持將戊酸和丁酸確定為兩種在細胞癌症免疫治療中具有治療效用的SCFA。

“我們能夠證明短鏈脂肪酸丁酸酯，特別是戊酸酯能夠增加CD8 T 細胞的細胞毒性活性，”Maik Luu 簡單介紹了目前發表的研究的中心結果。CD8 T 細胞有時也被稱為殺傷細胞。作為免疫系統的一部分，它們的任務就是殺死對機體有害的細胞。反過來，短鏈脂肪酸屬於腸道微生物群中最主要的代謝物。一方面，通過誘導能量代謝中樞調節因子，促進T 細胞的代謝。另一方面，它們可以抑制特定的酶，這些酶調節遺傳物質的可及性，從而抑制T 細胞中的基因表達。在這樣做的過程中，它們誘發了表觀遺傳的變化。

“當短鏈脂肪酸重新編碼CD8 T 細胞時，其中一個結果是促炎分子和細胞毒性分子的產生增加。”在實驗中，戊酸脂肪酸的治療提高了腫瘤特異性T 細胞對抗實體腫瘤模型的能力。“當我們用所謂的CAR-T細胞對抗腫瘤細胞時，我們能夠觀察到同樣的效果。”CAR-T 細胞被寫成“嵌合抗原受體T 細胞”。雖然正常的T 細胞對腫瘤細胞大多是“盲”的，但CAR – T 細胞能夠識別腫瘤表面的特定靶標抗原，並通過基因修飾摧毀癌細胞。Michael Hudecek 是CAR-T 細胞研究領域的領先專家之一。

通過微生物組的組成進行靶向控制

Maik Luu 說:“這些結果是一個例子，說明了腸道細菌的代謝物如何改變我們細胞的代謝和基因調控，從而積極影響腫瘤治療的效率。”特別是，使用CAR-T 細胞來對抗實體腫瘤可以從中受益。

到目前為止，在這些病例中CAR-T 治療遠不如血液學腫瘤(如白血病)的治療有效。科學家希望，如果CAR-T 細胞在應用於患者之前先用戊酸或其他短鏈脂肪酸進行治療，這種情況可能會改變。這種效果可以通過細菌在腸道內的定植來加以利用——特別是腸道菌群中必不可少的戊酸酯的產生者:Megasphaera massiliensis。

臨床應用還有很長的路要走

然而，在這些新發現為癌症患者帶來新的治療方法之前，還有很長的路要走。在下一步，研究團隊將初步擴大所研究的腫瘤疾病的範圍，除了其他實體腫瘤外，還將研究血液腫瘤疾病，如多發性骨髓瘤。此外，他們還希望更深入地研究短鏈脂肪酸的功能，以確定靶向基因修飾的起點。