畫龙画虎難畫骨，基因編輯也在這句古語中探索出口。利用工具，人類可以在實驗室對基因進行編輯，但在復雜的體內環境，基因編輯仍難度重重。對體內編輯基因而言，人類仍是初學者。初學者中有人“升學”了。昨日，基因魔剪CRISPR終於突破了“人類的身體”這一防線，實現了體內基因編輯。

Intellia Therapeutics公司是CRISPR技術的先驅之一、諾貝爾化學獎獲Jennifer Doudna教授創辦生物技術公司，該公司知名藥企再生元（Regeneron）公司聯合宣布，在研的CRISPR體內基因組編輯療法（NTLA-2001 ）在I期臨床試驗中獲得積極結果，CRISPR安全、成功地編輯了患者肝細胞內的DNA。

Intellia Therapeutics官網首頁公告

這意味著，我們可以利用於注射藥物類似的簡單方式，成功實現對致病基因的編輯，以此治療疾病，真正意義上對人體基因展開“精準打擊”，這是名副其實的“里程碑事件”，更是罕見病患者的福音。

見證歷史

這項研究的結果被發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。數據包括了在1期臨床試驗中接受治療的6名ATTR患者，其中3名接受劑量為0.1 mg/kg的NTLA-2001的治療，另外3名接受劑量為0.3 mg/kg的NTLA-2001的治療。

在接受治療第28天的檢測顯示，NTLA-2001能夠劑量依賴性降低患者血清中的TTR水平。0.1 mg/kg劑量組TTR平均下降52%，0.3 mg/kg劑量組TTR平均下降87%。其中一名患者TTR水平下降96%。

0.1 mg/kg劑量組TTR平均下降示意圖

0.3 mg/kg劑量組TTR平均下降示意圖

兩組數據對比

NTLA-2001具備一次性治愈轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性（ATTR）的潛力。值得注意的是，目前治療伴有多發性神經病（polyneuropathy）的ATTR患者的標準療法通常將TTR水平降低80%，而且患者需要長期接受治療，這讓CRISPR在療效和便利性上均具備優勢。

此外，截至接受治療後第28天，NTLA-2001表現出良好的安全性，沒有發現嚴重不良事件和肝臟問題。所有不良事件均為輕度不良事件（1級）。

Intellia公司首席科學官Laura Sepp-Lorenzino說：“這反映了我們在臨床前所做的工作，我們挖掘了非常好的劑量依賴效應，在較高的劑量下，CRISPR工具幾乎能達到每一個肝細胞。”

“我們一直渴望太空飛行，雖然我們已經有了第一次太空行走和第一次登月，而現在我們要去火星了。”加州大學伯克利分校的遺傳工程師Fyodor Urnov表示，“Intellia公司解決了CRISPR領域的具體挑戰，即將攜帶編碼Cas9的mRNA脂質納米粒子注射進人體內治療疾病，這一事實本身就是一個里程碑。”

NTLA-2001是Intellia公司管線中第一個體內基因組編輯療法項目。目前，該公司已經開始對第三個隊列用藥，也將採用更高的劑量，所有參與者都將接受長達兩年的監測。

到今年年底，公司預計將開始為另一種針對遺傳性血管性水腫（一種遺傳性腫脹疾病）的體內CRISPR藥物招募患者。但公司高管表示，他們希望這些舉措只是一個開始。“Sepp-Lorenzino說：“不僅打開了TTR的大門，也打開了其他肝臟表達蛋白的相關遺傳病治癒的窗口。”

基因雷達

NTLA-2001背後有哪些技術支撐？

具體而言，NTLA-2001主要利用CRISPR工具“糾正”患者體內病變基因​​“TTR”，一旦工具到達病變處，就會對基因進行切割，使其失去功能，並防止被破壞的蛋白質持續堆積。

雖然這些步驟很簡單看起來並不難，但要讓CRISPR進入正確的細胞，無異於在黑暗的深海中前進的潛水艇，必須利用“雷達”為自己指路。

因此，Intellia公司必須開發一種遞送工具，可以將其CRISPR運送到正確的地方，遞送決定著CRISPR的應用效率。

這一工具就是脂質納米顆粒（LNPs）—— 一種脂肪分子的包膜，包裹著攜帶CRISPR指令的RNA鏈，幫助它們到達目的地而不被人體的免疫系統降解或檢測，我們可以把它想像成膠囊藥物的外衣。

但裸露的RNA帶負電，這意味著它不能穿透細胞膜。因此Intellia公司開發的LNPs配備了一種化學開關，使它們在中性pH值（如人體內部）中帶有中性電荷，但當pH值上升到6的粗略水平時則帶有正電荷。

這對CRISPR中RNA運行的最後一公里有極大的促進作用。這讓機體允許LNP穿過肝臟內肝細胞膜，進而出現在細胞內部。

整個過程中，基因編輯工具會被包裹在脂質納米顆粒（LNPs）中，我們的人體會講將起識別為膽固醇或這脂肪一類的物質，為了分解這些“脂肪”，人體內部逐漸編程酸性。當pH值上升到足夠高時，LNP的化學翻轉開關，使分子帶正電，並將RNA“彈射”到細胞的細胞質中。

在那裡，它可以被核醣體拾取並翻譯成CRISPR的兩個主要組成部分：一種DNA切割酶和一個將其發送到TTR基因的基因GPS指南。

NTLA-2001的作用機理

這一技術並不罕見，Moderna和輝瑞公司開發的mRNA新冠疫苗也在利用這一技術實現藥物的遞送，但毋庸置疑的是，它仍然屬於新興生物技術，並沒有被大範圍應用。

2018年，第一批被LNPs封裝的藥物才被美國食品和藥物管理局（FDA）批准，用於將乾擾RNA（RNAi）藥物遞送到肝臟組織，以治療轉甲狀腺素澱粉樣變性。

在這些器官中，肝臟是一個更容易輸送藥物的器官，因為肝臟的主要工作是收集和過濾血液，這讓其成為LNPs的自然目標，由於其固有的物理特性（大小、電荷、與天然脂肪相似的結構），讓需要遞送的藥物能夠更容易的從血液中直達肝臟。

“毫無疑問，LNPs是這裡的英雄，因為如果沒有它們，CRISPR即使是一項非常令人興奮的技術，但也不會被充分利用。”麻省理工學院的化學工程師Daniel Anderson說，他也是CRISPR Therapeutics的科學聯合創始人。

中國機會在哪裡？

2015年，CRISPR/Cas9基因編輯技術被《科學》雜誌評為年度十大科技突破之首，這是該技術繼2013年之後的再一次入選。

隨後，英國用基因編輯方法改造的細胞治療技術治癒了白血病。神奇的“基因剪刀”鋒芒畢露，作為革命性的技術創新，掀起了學術界、產業界和資本界的巨大浪潮。

CRISPR技術精準編輯、高效便利的特點，使其在疾病治療領域的應用潛力巨大。目前正在研究利用CRISPR 治療多種癌症和遺傳疾病，主要有兩種途徑：一種是將患者細胞進行體外基因校正用於自體移植；另一種是上文的方式，將CRISPR傳遞到靶器官對細胞進行體內修飾。

在過去的13年中，已經有超過2870個專利家族，包括8500個專利。自從包括Jennifer Doudna所在的CRISPR技術先驅公佈關鍵專利以來，Regeneron, Novartis和Cellectis等公司關於CRISPR技術的專利申請量也大幅增加。

科學界迅速發展，產業界需求旺盛，基因編輯產業已經擁有了自己的土壤。諮詢公司BCG的市場調查報告顯示，過去五年生物科技領域在基因編輯技術平台上開發的專利技術呈現井噴式增長，2010-2014年復合增長率高達41%。從技術路徑上來看，以CRISPR 技術發展最為迅速。

同時，據預測數據顯示，2021-2025年，我國基因治療市場行業規模將從504億元增長到1208億元，年復合增長率可達24.4%。

要知道，目前有6000多種疾病被確認與基因組異常相關，包括常見單基因疾病鐮刀貧血症、血友病等以及其他罕見病，目前，已發現的罕見病種類多達7000多種，患者人數約為3.5億，甚至超過了艾滋病於癌症患者的數量。

在我國，罕見病患者的數量也在逐年攀升。2015年，我國罕見病畫著總人數約為1680萬人，到了2020年，這一數據上漲到2000萬人，這些疾病在臨床上往往缺少有效治療方法，基因編輯技術的崛起為飽受痛苦的患者和家庭燃起新的治療希望。

如今，我們已經過了那個談基因編輯色變的時代，治療的方式也不再拘泥於單一的化學藥物，生物技術正在大跨步邁上屬於自己的舞台。

在未來，你我或許都將是基因編輯的受益人。

我是本文作者華北佛樓蜜，人類最後的嚴肅都該留給生物技術。珍惜所有與你溝通的機會，微信：Pinkfloyddddd，歡迎您來。