頂尖學術期刊《自然》近日在線發表的一篇研究論文中，科學家們提供了一種新策略，來應對不斷變異的新冠病毒。研究人員設計了兩組“納米抗體”（nanobodies），可以繞過突變，阻止新冠病毒與宿主細胞相結合。實驗研究顯示，它們能夠高效中和目前出現的Alpha、Beta、Gamma三種變異毒株。

▎藥明康德內容團隊編輯

有趣的是，這些納米抗體的來源十分特別：一部分來自大羊駝，一部分則來自轉入了羊駝、駱駝基因的小鼠——讓小鼠體內也能生產出納米抗體。

大羊駝、小羊駝、駱駝等駱駝科動物，體內可以產生獨特的納米抗體。納米抗體只有普通抗體的重鏈可變域（VHH）。簡單來說，納米抗體的結構要比普通抗體簡略很多，但可以像普通抗體一樣牢牢結合抗原。

由於比普通抗體小得多，納米抗體在抗原結合界面上具有獨特的靈活性，可以“鑽”進大個頭抗體難以接觸的角落，與抗原表位相結合。利用這種優勢，納米抗體有助於解決病毒突變造成的免疫逃逸。此外，納米抗體更小（約15kDa）、更穩定，可以更輕鬆地進行基因工程改造以增加功能。

在這項研究中，為了產生對新冠病毒有中和能力的納米抗體，研究人員對一頭大羊駝進行了免疫接種。除此之外，由NIH高級研究員Jianliang Xu博士領銜的研究小組給小鼠轉入了來自羊駝、駱駝的基因，構建了能夠產生納米抗體的小鼠，對3只“納米鼠”（nanomice）進行了免疫接種。

研究團隊首先使用新冠病毒刺突蛋白的受體結合域（RBD）對動物進行免疫接種，然後用完整的刺突蛋白進行加強免疫。“採用這一前後順序的免疫策略，我們得到的納米抗體能以高親和力識別RBD，從而捕獲病毒粒子。”目前任職於俄亥俄州立大學、共同領銜這項研究的Kai Xu博士介紹。

在這些動物體內產生的多達數万種納米抗體中，研究團隊通過功能和結構分析，最終篩選出了6種高親和力的納米抗體。

這幾種納米抗體按照不同的作用機制分為了2組。其中第一組識別冠狀病毒中高度保守、但很少被人源抗體靶向的RBD區域。“這是一個很狹小的隱藏位置，是人類抗體無法觸達的。”Kai Xu博士解釋說。

第二組納米抗體幾乎完全靶向RBD與宿主細胞受體ACE2的結合界面，這也是新冠病毒變異株經常發生突變的位置。研究人員對這組納米抗體進行了設計，改造為同源三聚體，從而實現了對病毒的有效中和。“第2組納米抗體在表達為同源三聚體時，對變異體也有完全中和活性，可與迄今為止針對SARS-CoV-2產生的最有效抗體相媲美。”研究論文指出。

綜合起來，這兩組多價納米抗體通過兩種不同的機制，即增強對ACE2結合域的親和力，以及識別人類抗體在很大程度上無法進入並結合的保守表位，提供了應對SARS-CoV -2突變的策略。

研究人員指出，後續還有很多工作需要做，但這項研究表明，當疫苗失效時，納米抗體有望成為應對新冠的重要工具。“我們未來的計劃是進一步分離出專門針對新興變異病毒株的抗體，用於開發療法，並從中找出更好的疫苗解決方案。”Kai Xu博士說。期待研究人員的新進展！

參考資料：

[1] Jianliang Xu et al。， （2021） Nanobodiesfrom camelid mice and llamas neutralize SARS-CoV-2 variants。Nature Doi： http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03676-z

[2] Engineering nanobodies as lifesaverswhen SARS-CoV-2 variants attack。Retrieved June 23， 2021 from https：//news.osu.edu/engineering-nanobodies-as-lifesavers-when-sars-cov-2-variants-attack/

[3] Nanobodies from nanomice and llamas showpotent neutralizing activity against SARS-CoV-2 variants。Retrieved June 23，2021 from https：//www.news-medical.net/news/20210611/Nanobodies-from-nanomice-and-llamas-show-potent-neutralizing-activity-against-SARS-CoV-2-variants. aspx

[4] Nanobodies。Retrieved June 23， 2021from https：//www.ncdir.org/resources/nanobodies/