南加州大學凱克醫學院的研究人員發現了一個新的目標和一種潛在的新療法，可以為對抗COVID-19及其背後的一些病毒變種提供額外的治療方法。疫苗的迅速發展為打擊致命的SARS-CoV-2病毒的傳播提供了一個重要的工具，但是新的變異體的出現和免疫抑制者在接種疫苗後無法產生有效的免疫反應所帶來的群體免疫挑戰表明，需要額外的解決方案來最大化保護。

發表在《生物化學雜誌》上的一項新的南加州大學的研究揭示了針對一種名為GRP78的分子伴侶的療法如何能夠對COVID-19和未來出現的其他冠狀病毒提供額外保護。

像GRP78這樣的伴侶是幫助調節蛋白質正確折疊的分子，特別是當細胞處於壓力之下時。但在某些情況下，病毒可以劫持這些伴侶蛋白來感染目標細胞並在那裡繁殖和傳播。GRP78已被牽涉到其它嚴重病毒的傳播中，如埃博拉和寨卡。

GRP78在COVID-19中扮演的角色也不止一個。雖然研究表明，導致COVID-19的病毒SARS-CoV-2通過與細胞表面的ACE2受體結合來感染細胞，但南加州大學凱克醫學院的研究人員考察了GRP78是否也有作用。他們發現GRP78作為ACE2和SARS-CoV-2之間的共同受體和穩定劑，加強了對病毒穗狀蛋白的識別，使病毒更有效地進入宿主細胞。

這項研究提供了支持計算機模型預測的第一個實驗證據，證明了GRP78在細胞中與SARS-CoV-2的尖峰蛋白結合。有趣的是，計算機模型進一步顯示，傳染性更強的COVID-19變種與GRP78的結合更強。

此外，研究小組發現，GRP78還與ACE2結合併充當其調節器–將該蛋白帶到細胞表面，這為SARS-CoV-2提供了更多的結合點和感染細胞。這樣一來，針對GRP78的療法在保護和治療感染COVID-19的人方面可能比單純的疫苗更有效，特別是當涉及到不能接種疫苗的人和可能繞過疫苗保護但仍然依賴GRP78進入和生產的變種時。

作為一個伴侶分子，GRP78的工作是在內質網（ER）中折疊蛋白質，這是一個蛋白質生產工廠。在壓力下，包括由SARS-CoV-2感染引起的壓力，GRP78被運送到細胞表面。在那裡，它促進了ACE2和SARS-CoV-2的尖峰蛋白之間的結合，導致了病毒進入的效力增強。一旦進入細胞，已知病毒會劫持ER蛋白折疊機制，其中GRP78是一個關鍵角色，以產生更多的病毒蛋白。

這一過程在受到糖尿病或癌症等其他疾病壓力的細胞中可能會加強，這可能是有潛在健康狀況的人更容易感染SARS-CoV-2的原因之一。

為了研究GRP78在SARS-CoV-2感染中的作用，研究人員用人源化單克隆抗體（hMAb159）處理肺上皮細胞，已知該抗體能從細胞表面去除GRP78，並且在小鼠模型中沒有不良影響。干預措施清除了GRP78並減少了細胞表面的ACE2，減少了SARS-CoV-2能夠附著的目標數量。

這些發現使研究人員得出結論，去除細胞表面GRP78的干預措施，如hMAb159，可以減少SARS-CoV-2的感染，並抑制感染者中COVID-19的傳播和嚴重程度。

健康細胞需要一部分GRP78來正常運作。然而，受壓的細胞，如病毒感染或癌細胞，需要更多的GRP78來生存和繁殖，因此減少體內GRP78數量的治療方法可以減少SARS-CoV-2感染和擴散的嚴重性，而沒有不良影響。

雖然這項研究使用了一種單克隆抗體，但研究人員說，還有其他藥劑可以用來減少GRP78的數量或活性，為潛在的藥物解決方案創造了多種途徑來針對GRP78。GRP78可以成為與現有療法相結合的通用目標，不僅可以打擊COVID-19，而且還可以打擊其他依賴GRP78進行感染的致命性病毒。

該研究小組的下一步是通過動物研究進一步探索這些發現。

雖然這項研究使用了一種單克隆抗體，但研究人員說，還有其他藥劑可以用來減少GRP78的數量或活性，為潛在的藥物解決方案創造了多種途徑來針對GRP78。