“這個疫苗的誕生……本來從頭到尾看起來都是不可能的。儘管如此……在各種層面上排除萬難，我們成功了。”現任加拿大魁北克拉瓦爾大學傳染病研究中心主任Gary Kobinger博士感嘆道，半白頭髮下的黑眼睛裡湧動著掩飾不住的激動與欣慰。

在人類生存的歷史中，疫苗挽救的生命比任何其它醫療手段都多，然而回顧疫苗開發的歷史我們會發現，疫苗開發通常是一條漫長而曲折的道路。Kobinger博士提到的埃博拉疫苗從最初發現病原體到疫苗誕生歷時20多年，無論是技術上的困境，還是現實面臨的阻礙，許多人之前都認為，埃博拉疫苗的研髮根本是“不可能的任務”。

然而在2019年，名為Ervebo的埃博拉疫苗成功獲得歐盟委員會和美國FDA批准上市，為預防致死率高達90%的埃博拉病毒病提供了一個關鍵性的武器。它的成功是基於三大洲多個國家科學家們和醫務人員努力的成果，也被人稱為“橫跨三大洲的奇蹟”。

埃博拉病毒（圖片來源：CDC/Cynthia Goldsmith， Public domain， via Wikimedia Commons）

“永遠不會成功”的研究成功了

20世紀90年代初，耶魯大學科學家John Rose博士試圖利用一種名為水皰性口炎病毒（VSV）的家畜病毒作為疫苗輸送系統。這種病毒雖然可以感染人類，卻不會讓人類生病。Rose博士認為如果可以把VSV設計成攜帶流感或HIV病毒基因的載體，這些無害的病毒就能夠在人體內表達病毒抗原，教會我們的免疫系統識別其他有害的潛在入侵者。

令人沮喪的是，經過六年的嘗試他們還是沒能成功把其他病毒的基因鑲嵌進VSV裡。期間一個優秀的學生離開了Rose博士的實驗室，她斷定這項研究“永遠不會成功”。

然而有時候再堅持一下，漫長的黑夜後黎明就會到來。1994年，Rose博士借鑒了德國研究人員研發狂犬病毒的方法，找到了修改VSV病毒的突破口。研究團隊將一種編碼流感病毒蛋白的基因加到VSV中，再注射進小鼠體內。使他們欣喜若狂的是，小鼠體內中和抗體的反應非常迅速，“永遠不會成功”的工作成功了。此後，他們用VSV成功製備了禽流感疫苗、麻疹疫苗、寨卡疫苗等其他病原體的在研疫苗。他們開發的VSV載體也讓很多科學家們擁有了一種研究病毒的更為安全的工具。

John Rose博士（圖片來源：耶魯大學官網）

“無心插柳柳成蔭”——候選埃博拉疫苗的誕生

在大西洋的另一邊，德國馬爾堡大學（Philipps-University Marburg）的Heinz Feldmann博士和他的導師Hans-Dieter Klenk教授在利用Rose博士開發的VSV載體研究埃博拉病毒表面的糖蛋白。當時，對這些糖蛋白在埃博拉病毒病中的作用仍然存在爭議，有的專家認為，這些糖蛋白是埃博拉病毒在人類和動物中造成重大損害的主要原因。

Feldmann博士覺得利用VSV載體，他們可以將埃博拉病毒表面的糖蛋白表達在VSV病毒表面，這樣可以在小鼠模型中驗證這些糖蛋白是否具有毒性。

實驗結果表明，受到表達埃博拉病毒糖蛋白的VSV感染的小鼠並沒有受到損害。隨後，科學家們又使用了埃博拉病毒感染這些小鼠，他們發現，曾經受到VSV感染的小鼠獲得了完全的保護，而那些沒有感染過VSV病毒的小鼠卻都死了。

“我想那算是疫苗研究項目的起點吧，雖然當時這不是我們專注的方向。” Feldmann博士回顧道。

Heinz Feldmann博士

在之後的實驗中，這款被命名為rVSV-ZEBOV的候選疫苗在猴子中也成功預防埃博拉病毒感染造成的疾病。2005年，這項發表在Nature Medicine上的研究讓人們認識到，攜帶埃博拉糖蛋白的改良VSV載體不僅安全，並且可以作為研製有效疫苗的基礎。

然而，推動埃博拉疫苗的開發麵對著疫苗開發領域常見的兩個問題。由於疫情只是零星爆發，所以很少有機會對實驗性疫苗進行嚴格的臨床檢測，而且，開發疫苗的成本不菲，對於一種只在少數國家偶爾出現的疾病來說，開發疫苗並不是人們感興趣的問題。雖然動物實驗中獲得的結果讓研究人員非常興奮，但是埃博拉疫苗的臨床開發卻遲遲沒有動靜。

針刺破的不止是手套

2009年3月，一場突如其來的事故改變了一切。一位德國研究人員在做老鼠實驗時，一根攜帶埃博拉病毒的針頭刺破了她的手指。那根纖細的針穿透了三層手套，雖然傷口沒有流血，但她的皮膚被刺破了。當時的埃博拉病毒領域的專家們經過討論，決定給她接種rVSV-ZEBOV。當時rVSV-ZEBOV只在動物身上做過實驗，沒有人知道，它對人類有什麼效果，又會有什麼不良影響。

第二天，她開始發燒，萬幸的是，發燒消退後這名婦女並沒有出現明顯的埃博拉病毒感染症狀。雖然無法判斷是疫苗抑制了體內病毒的繁殖，還是她其實從未感染過埃博拉病毒，最重要的是，這是rVSV-ZEBOV的首次人體試驗。它顯示這款疫苗對人體沒有明顯的負面效果。這根針刺破的不僅是三層實驗手套，也為埃博拉疫苗的開發進程帶來了轉機。

隨後，加拿大的溫尼伯國家微生物學實驗室（National Microbiology Laboratory in Winnipeg）收到了加拿大政府200萬美元的研究基金。這筆資金讓研究人員能夠生產出一批符合在人體中使用標準的疫苗庫存。這一庫存在隨後的埃博拉病毒爆發中成為了重要的“種子”原料。

橫跨10國的臨床試驗奇蹟

2014年，埃博拉疫情在幾內亞爆發。這個國家擁有豐富鑽石與黃金礦藏，對比下殘忍的現實是，那裡的醫療設施與科研設備卻極為落後，人民尚為基本溫飽掙扎，政府根本沒有能力提供能夠規範使用實驗性疫苗的設施。

這次埃博拉病毒造成的感染和死亡人數都達到了歷史最高，並處於不斷惡化之中。2014年8月8日，世界衛生組織宣布疫情爆發為全球衛生緊急事件。同年9月，埃博拉病毒跨過大西洋和地中海分別抵達北美洲和歐洲，很快，美國和西班牙相繼報導出現感染者。

人們逐漸意識到埃博拉病毒並不會乖乖地只呆在西非肆虐，平衡終究會被打破。這次大規模疫情的爆發改變了遊戲規則，提醒人們這種非同尋常的病毒會從無論地域層面還是全球層面上，都對公共衛生構成真正的威脅。

2014年的埃博拉病毒大流行（圖片來源：Mikael Häggström。 Also updated by BrianGroen。 Esperanto version included in separate layer by Piet-c。， CC0， via Wikimedia Commons）

加拿大政府決定捐出庫存的rVSV-ZEBOV，然而關鍵問題接踵而至：這種疫苗可以安全使用嗎？什麼是適當的劑量？在這樣一場大流行中，又要如何進行妥善的人體試驗？

鑑於埃博拉病毒帶來的巨大威脅和惡劣影響，世衛組織宣布嘗試使用這款疫苗是“道德上的當務之急”，但是必須首先展開安全性評估、確定出適用的劑量並且檢驗它的預防效力。這時，默沙東公司基於在VSV載體開發和擴大化生產方面的專長，購買了rVSV-ZEBOV的研發許可，製造臨床試驗提供所需的疫苗。

世界衛生組織在無國界醫生組織（Doctors with Borders）的幫助下開展了3期臨床試驗。在幾內亞，研究人員使用一種被稱為環形接種的方法，即與埃博拉病毒感染者有過直接接觸的人和他們的接觸者都要接種疫苗。也就是對埃博拉患者的家人、朋友、鄰居等接觸者進行接種，在患者周圍形成“保護圈”，從而阻斷病毒進一步傳播。該試驗一共對7651名參與者接種了疫苗，其中4123名為立即接種組，3528為延遲3週接種組。立即接種組中的參與者在免疫接種10天后沒有人感染埃博拉病毒。相比之下，那些在3週之後接種此疫苗的3528名參與者中有16人感染了病毒。這一研究表明如果立即接種，這款疫苗達到100%的預防效果。

2015年7月31日，在加拿大政府捐助疫苗後不到1年的時間裡，研究人員已經進行了12個臨床試驗，橫跨10個不同國家，完成了從首個人體劑量研究到3期臨床研究的全階段試驗。2015年，在幾內亞進行的3期臨床試驗結果在《柳葉刀》上發布，同時發表的社論稱這項試驗是“一項令人矚目的科學成就”。《柳葉刀》的社論指出，此前幾內亞從未完成過這種規模的臨床試驗，這項臨床試驗的成功“不僅反映了研究團隊的能力，還體現了疫情肆虐的國家中人們立志擊敗這場大流行的決心”。

後記

如今，在新冠疫情席捲全球的時候，新冠疫苗的快速成功開發也被稱為生物醫學史上的“奇蹟“。而回顧新冠疫苗和埃博拉疫苗開發的過程，我們也可以看出，這些“奇蹟”的誕生，離不開科學家們多年的苦苦求索，離不開經過驗證的堅實科學平台，也離不開對疫苗開發的投入和各國科學家們、醫務工作者和志願者的協同合作和辛苦付出。

我們期待誕生這些“奇蹟”過程中獲得的經驗和教訓，能夠用於未來疫苗的開發，讓我們在下一次大流行來臨時做出更好的回應。