生命起初，胚胎起初並無前後上下之分，只是一團由細胞組成的球體，但是這個光滑的肉球在短時間內就會開始發生變化。球體中央開始出現液體，細胞像蜂蜜一樣緩緩“流動”到未來身體對應的位置上，之後一層層的細胞開始折疊、形成心臟、腸道、大腦等器官。

來源：nature

撰文：Amber Dance

翻譯：葉子

這一切之所以能夠實現，都要歸功於一股將胚胎揉捏、扭曲、拉扯成正確形狀的神秘力量。即使在成年之後，生物體內的細胞仍然會受到這種力量的影響。這種力量既來自於其它細胞，又來自細胞所在的環境。

身體和組織的成型方式依然是“我們這個時代最為重要、卻所知甚少的問題之一”。數十年來，生物學家一直在著重研究基因等生物分子塑造身體的方式，主要是因為分析這些信號的工具已經問世、並且一直在不斷改進。相比之下，機械力學對其影響得到的關注就少得多，但如果只考慮基因和生物分子，“就好像只用字母表的一半寫書一樣”。

胚胎在發育過程中需要藉助機械力塑造成型。

最近20年來，越來越多的科學家開始關注力學對不同發育階段的胚胎、器官和生物體的重要影響。研究人員也開始逐漸明確細胞感知、響應和生成力的機制。為此，他們將激光、微量吸液管、磁粒、以及定制化的顯微鏡相結合，發明了一系列定制工具和特殊技巧。

大多數研究人員都會利用培養皿中的細胞或組織探查力學信號，但也有幾支團隊研究的是活體動物，有時還會在工作中發現與單獨組織明顯不同的原理。這些活體研究存在許多挑戰，比如如何測量複雜組織中極其微小的力等，這恰恰是了解這些塑造生命的力所扮演角色的關鍵步驟。

隨著科學家開始決心攻克這些挑戰，他們已經觀察到了一些對生物而言至關重要的力，從胚胎形成的早期階段、到生命後期遭遇的各種疾病，這些力都發揮著關鍵作用。這些信息或許能幫助科學家找到更好的干預措施，解決不孕不育或癌症等問題。

正如法國馬賽發育生物學研究所的托馬斯·勒奎特說的：“在生命成型過程中，力無時無刻不在發揮著作用。”

生命之初的力

在胚胎成形之前，首先要打破球體的對稱狀態。在弄清了其中涉及的遺傳與化學控制原理後，科學家如今已進一步了解了這一機制。機械力在發育過程中扮演的角色正在逐漸顯露，例如，在哺乳動物胚胎形成前、後、頭、尾的過程中，流體壓力和細胞密度等物理性質都起到了關鍵作用。

從小鼠胚胎最初的細胞團發育出囊胚腔（一個充滿液體的空腔結構）的過程展開研究可以發現，隨著囊胚腔被逐漸填滿，細胞會聚集在其中一側、向外施加推力。這是細胞團的對稱性第一次被打破，目的是確保胚胎在子宮壁上正確著床，也就此決定了胚胎哪面是腹部、哪面是背部。不過，胚胎如何生成囊胚腔、以及如何確定囊胚腔的位置，此前一直是個未解之謎。

細胞間“水泡”施加壓力示意圖

研究團隊在對這一過程開展成像分析時，發現了一些意想不到的情況，細胞之間形成了一些細小的水泡、或者說水囊會轉瞬即逝，假如成像速度不夠快，就根本看不到。這些泡泡中的液體來自胚胎周圍，由於外部水分子濃度較高，迫使水分子進入了胚胎內部。該團隊還觀察到，各個水泡中的水透過細胞之間的空隙、流進了一個較大的空腔之中。

研究人員隨後確認了這一現象的發生過程。他們仔細觀察了細胞之間起到黏合作用的蛋白質。當上述水泡出現時，這些黏合蛋白質似乎會斷裂開來、使細胞能夠彼此推離。細胞之間的黏合蛋白質越少，就越容易分開。

這是科學家首次觀察到帶壓液體通過切斷細胞之間的聯結、使胚胎成型的過程。但胚胎為何會這麼做呢？

這種做法看上去效率既低、風險又高。研究人員猜測，生物之所以會進化出這種策略，並非由於這是問題的“最優解”，而是因為它已經“足夠好”。隨著科學家進一步了解胚胎的相關機制，這或許能幫助體外受精診所挑選出更適合的胚胎進行移植、從而提高受孕率。

研究人員利用磁場使油滴（圖中標為黃色）變形，向斑馬魚胚胎細胞施加推力和拉力。

接下來，胚胎又會在另一個方向上打破對稱、分出頭尾。研究人員對斑馬魚胚胎的尾部形成過程進行了追踪，向細胞之間的空隙裡註入帶有磁性微粒的油滴、測量出了該過程中涉及的力。接下來，他們又藉助電場使油滴變形，測出了胚胎組織受到推力後的反應。

他們發現，正在生長的尾巴末端處於一種物理學家所說的“流體”狀態：細胞可以自由流動，組織受壓時也可以輕易改變形狀。而距尾巴末端越遠，組織就越堅硬。這些組織會不斷固化，但並不清楚其中的機制是什麼。

這些細胞之間並沒有任何會增加硬度的物質。但研究人員在測量細胞之間空隙時發現，在柔軟的尾巴末端，細胞間隙很大；而離頭部越近，細胞間隙就越小。當細胞緊緊擠在一起時，組織便會隨之固化。我們可以用打包咖啡豆來打個比方：咖啡豆倒進袋子裡時，可以自由流動；但袋子裝滿之後，其中的咖啡豆便會緊密堆積起來，整包咖啡豆就會變得像磚塊一樣堅硬。研究人員還計劃展開進一步研究，看看其它胚胎結構是否也是在這一機制的基礎上形成的。

形成心臟與思想

胚胎一旦發育出基本形狀，各個器官便會開始形成。現在我們依然對體內器官形成過程的了解少得可憐，唯一例外的只有腸道。

不過，這種局面已經開始有所改變。研究人員對果蠅胚胎心臟的形成過程展開了考察。心臟形成過程中有一個至關重要的時刻：兩片組織拼合在一起、形成一個管狀結構，最終發育形成心臟。每片組織各含有兩種不同的心肌細胞，拼接時必須嚴絲合縫、一一對應，才能發育成一顆健康的心臟。研究人員經常觀察到一開始沒有對準、後來才被糾正的情況，糾正它們的究竟是何物呢？

結果發現，糾正它們的力量竟來自心肌細胞自身。在兩片心臟組織拼接的過程中， II型肌球蛋白會在每個細胞的中心與邊緣之間來回流動，肌球蛋白是否會對已經配對的細胞產生一種拉力、從而使不匹配的細胞斷開連接呢？

為檢驗這一理論，研究人員用激光將已配對的細胞一分為二。結果兩個細胞迅速彈開，就像一根繃緊的橡皮筋被剪斷那樣。但如果細胞中不含有II型肌球蛋白，切斷連接後，就什麼也不會發生。肌球蛋白就像將橡皮筋拉開的手指，將兩個細胞緊緊勾住。如果細胞匹配有誤，只要切斷連接，便可獲得一次重新尋找匹配對象的機會。

此外，劍橋大學研究人員在爪蟾胚胎中發現，即使是簡單的細胞增殖，也會向細胞發出信號、使之正確排列。在眼睛與大腦建立連接時，眼部神經元會沿著一條特定通路、將軸突向外伸出，而這條通路是由大腦各處的硬度決定的，眼神經元的軸突會沿著較為柔軟的腦組織向前挺進、一直連通到大腦中樞。

為確定這條通路形成的時間與方式，該團隊定制了一台特殊的顯微鏡，可以一邊在活體組織中觀察這一過程、一邊用探針測量組織硬度。結果發現，腦組織的硬度梯度大約是在軸突抵達15分鐘前形成的。

這種梯度究竟是如何產生的呢？就像發育中的斑馬魚尾一樣，爪蟾大腦中的組織越硬、細胞密度就越大。而阻斷了胚胎細胞分裂之後，這種硬度梯度便再也沒有出現過，神經元軸突也因此無路可走。這樣看來，增大細胞密度似乎可以快捷有效地引導神經系統的形成。

持續受壓

完全發育成熟的動物在繼續生長、或對抗疾病的過程中，也必須與各種各樣的力作鬥爭。例如，在身體長大的同時，皮膚為了將身體全部覆蓋、也會隨之生長。外科醫生在乳房重建手術中便會運用到這一點。首先，他們會向乳房中植入一枚“水球”，然後在幾個月的時間裡，不斷向其中註入鹽水，使水球體積擴張。在此過程中，皮膚面積也會隨之增加。等長出了足夠多的新皮膚，再進行第二次手術。

但受到壓力時，皮膚細胞究竟是如何響應和增殖的呢？幹細胞生物學家在小鼠皮膚下植入了一個球囊，其中裝有可以自動膨脹的水凝膠，吸水後體積最大可達到4毫升。球囊四周的皮膚也會隨之拉伸。在植入水凝膠不到一天時間內，皮膚外層下方的干細胞已經開始增殖、分化成為新皮膚了。

但在皮膚拉伸時，並非所有乾細胞都會隨之增殖。只有一類此前未被定義的干細胞會分裂形成新細胞，原因至今仍不清楚，如果能弄明白這套體系，也許有助於研製出促進皮膚生長的新方法。

組織的力學性質在癌細胞等異常細胞的生長中也起到了一定作用。實體瘤要比普通組織堅硬，這在一定程度上是由於癌細胞外基質（細胞外的一種纖維網狀結構）更多、以及癌細胞本身增殖速度更快造成的。

癌細胞越硬，惡性程度就越高。假如科學家能弄清其中原理，也許就能設計出專門的治療方法、改變癌細胞的物理性質，從而降低癌症的危險程度。

兩種皮膚癌對基底膜的壓迫機制示意圖

洛克菲勒大學的研究人員在一項相關研究中發現，機械力可以解釋為何有些皮膚癌屬於良性、有些則是惡性。皮膚幹細胞可以引發兩種癌症：一是不會超出皮膚範圍的基底細胞癌，二是具有入侵性的鱗狀細胞癌。這兩種癌症都會對皮膚基底膜（一層將表皮與深層組織隔開的結構性蛋白質）造成壓迫。良性的基底細胞腫瘤一般不會突破這層基底膜，但更具進攻性的鱗狀細胞癌則常常成為“漏網之魚”，順著血管入侵其它身體部​​位。

幹細胞生物學家通過研究小鼠皮膚發現，基底細胞癌會形成一層更厚、更柔軟的基底膜，像手套一樣將腫瘤細胞包裹在其中，而鱗狀細胞癌對應的基底膜則比較薄。

此外，一股從上至下的力也會幫助入侵性腫瘤“外逃”。鱗狀細胞癌會分化出一層堅硬的皮膚細胞，名叫“角質珠”，它們會向下擠壓癌細胞，幫助腫瘤突破脆弱的基底膜，就像用拳頭打穿玻璃一樣。

在此之前，研究人員一直認為這些皮膚細胞無法產生機械力。“因此這一發現無疑令人大吃一驚。”

接下來，研究人員還計劃弄清楚細胞感知機械力的方式，以及細胞是如何將機械力轉化為特定的基因表達，從而生成更多基底膜、或促進細胞分化的。

機械力與基因之間的聯繫是一個關鍵問題，而且不僅僅與皮膚癌有關，在研究這些力學問題時，其實是在思考它們與分子之間的聯繫。

其他科學家也在對這種聯繫展開研究，基因和力都不是萬能的，這兩者之間一定存在某種有趣的聯繫。