來自克利夫蘭診所佛羅里達研究與創新中心（FRIC）的研究人員發現了一個潛在的抗COVID-19療法的新靶點。他們的研究結果發表在《自然微生物學》上。在FRIC科學主任Michaela Gack博士的帶領下，該團隊發現一種名為PLpro（木瓜蛋白酶）的冠狀病毒酶能阻斷人體對感染的免疫反應。

雖然還有待進一步證實，但研究結果表明，抑制該酶的療法可能有助於治療COVID-19。

“SARS-CoV-2–導致COVID-19的病毒–已經針對人體的防禦機制迅速進化，”Gack說。”然而，我們的研究結果為我們提供了一種從未被描述過的免疫激活機制的見解，以及PLpro如何破壞這種反應，使SARS-CoV-2能夠自由複制並在整個宿主中造成破壞。我們發現，抑制PLpro可能有助於拯救早期免疫反應，這是限制病毒複製和傳播的關鍵。”

人體的前線免疫防禦系統之一是一類受體蛋白，包括一種叫做MDA5的受體蛋白，它們通過入侵者遺傳物質中的外來模式來識別入侵者。當受體識別到外來模式時，它們就會被激活，並啟動免疫系統進入抗病毒模式。這部分是通過增加干擾素刺激基因（ISGs）編碼的蛋白質的下游表達來實現的。

在這項研究中，Gack和她的團隊發現了一種新的機制，導致MDA5在病毒感染期間被激活。他們發現，ISG15必須與MDA5受體中的特定區域進行物理結合–這一過程被稱為ISGylation–以使MDA5有效地激活並釋放出對抗入侵者的抗病毒演員。他們表明，ISGylation有助於促進更大的MDA5蛋白複合物的形成，最終導致針對一系列病毒的更強大的免疫反應。

“雖然發現一種新的免疫激活機製本身是令人興奮的，”Gack說，”我們還發現了一點壞消息，那就是SARS-CoV-2也了解這種機制是如何工作的，考慮到它已經開發出一種策略來阻止它。”

研究小組表明，冠狀病毒酶PLpro與受體MDA5發生物理作用，抑制ISGylation過程。

“我們已經在期待下一階段的研究，以調查阻斷PLpro的酶功能，或其與MDA5的相互作用，是否有助於加強人類對病毒的免疫反應，”Gack說。”如果是這樣，PLpro肯定會成為未來抗COVID-19療法的一個有吸引力的目標。”