德州農工大學農業與生命科學學院和德克薩斯農工大學農業生命研究部下屬的噬菌體技術中心的一項研究表明，噬菌體（感染和破壞細菌的病毒類型）中的”隱藏”基因可能是開發一類新的人類健康抗生素的關鍵。該研究已發表在《自然通訊》和《當代科學報》上，並在最近的《自然研究》微生物學社區博客文章中進行了專題報導。

抗生素耐藥性細菌對人類健康的威脅越來越大，這為新型抗生素的開髮帶來了迫切的需求。噬菌體技術中心主任Ryland Young博士說：”人們對噬菌體及其作為對抗病原菌的抗菌劑的潛力越來越感興趣。”他是生物化學和生物物理學系的傑出教授，並監督了這項研究。”這在很大程度上是由於噬菌體的’溶解基因’能夠導致細菌宿主的細胞崩潰。”

大多數噬菌體可以使宿主細胞破裂，這個過程被稱為裂解。它們還會釋放新的”後代”噬菌體病毒，這些病毒在基因和結構上都與母病毒相同。

對新的和更有效的抗生素的需求增加了對細菌噬菌體作為對抗病原菌的可能製劑的興趣。

“小型噬菌體，如本研究關注的噬菌體，會產生一種單一的蛋白質，導致宿主溶解，”Young說。”基本上，病毒會產生一種’蛋白質抗生素’，以青黴素等抗生素的方式引起溶解–通過破壞細胞壁生物合成的多階段過程。當受感染的細胞試圖分裂時，它就會爆炸，因為它無法在子細胞之間創造新的細胞壁。”

他說，這些小型裂解蛋白可以成為一類全新的抗生素的模型。

該研究主要是對左旋病毒的裂解基因進行表徵，左旋病毒是一種含有小型單鏈RNA基因組的細菌病毒，只有三到四個基因。目前已經發現了數万種左旋病毒。在已知的左旋病毒基因中，Sgl是”單基因裂解”的縮寫。Sgl編碼一種誘導細菌細胞分解的蛋白質。

許多左旋病毒都含有Sgl基因，但這些基因一直被研究人員”隱藏”起來，因為它們體積小，變化極多，而且可以嵌入其他基因中。

“我們希望發現單鏈RNA噬菌體中的這些’隱藏’的溶解基因，以及了解它們的結構和進化如何有利於開發新的、更有效的抗生素，”該中心生物化學和生物物理學系博士後研究助理、該研究的第一作者Karthik Chamakura博士說。”我們還想研究如何識別和利用細菌內的某些分子靶點進行抗生素開發。”

Chamakura說，在這項研究中，研究人員能夠識別出35種獨特的Sgls，它們對大腸桿菌產生了淋溶或破壞作用。該團隊還確定，這些Sgls中的每一個都可能代表著一種獨特的機制，用於溶解宿主細胞。

Chamakura還指出，之前的研究已經表明，已知的單鏈RNA噬菌體具有很高的突變率。

“高突變率使這些噬菌體能夠感染新種類的細菌，”他解釋說。”為了逃避新的宿主，噬菌體必須改變現有的Sgl基因或進化出一個新的Sgl。儘管基因組RNA的總長度非常短，但這些噬菌體可以編碼兩個或更多的Sgl或原Sgl，以實現破壞多個細菌宿主的淋巴活性。”

該研究的另一個意義深遠的方面是觀察到，在調查中發現的Sgls中，有很大一部分是在噬菌體複製蛋白的基因（即Rep）內起源和進化的。

“有一個不成比例的數量- 35個Sgls或Sgl候選者中的22個- 被發現嵌入Rep基因內，”Chamakura說。”將Sgl基因的位置疊加在各自的Rep序列上，發現大多數Sgl基因是在Rep的保守性較低的區域中進化的。 這可能意味著左旋病毒基因組中更多的高分化區域，如Rep基因，可能成為Sgl進化的’熱點’。”

他說，該研究對基因組的檢查還發現，密切相關的噬菌體顯示出新生基因進化的重要證據。

“這表明其中一些Sgls並不是從現有的基因中進化而來的，而是基本上是在基因組中不編碼任何功能分子的部分從頭開始製造的，”Chamakura說。”因此，一個單鏈RNA噬菌體在基因進化的不同階段可能有兩個或更多的裂解基因。”

總而言之，Chamakura表示，該研究表明Sgls是極其多樣化的，並且作為可以用於蛋白質抗生素攻擊細菌細胞功能的多肽的來源，仍有大量未被開發。

“通過對整個左旋病毒宇宙中相對微不足道的樣本進行分析，我們發現了一種多樣性的小肽，它們在RNA病毒的生命週期中執行關鍵功能，”他說。”我們還表明，左旋病毒很容易進化出Sgl基因，有時每個基因組有一個以上的基因。而且由於這些基因彼此之間或與先前已知的Sgl基因幾乎沒有相似性，它們代表了潛在的蛋白質抗生素的豐富來源。”

他說，這項研究還應該有助於發現更複雜生物–如植物和動物–的RNA病毒中的小基因及其生物學功能，並為研究新基因如何進化提供良好的模型。

“進一步的研究可能包括利用這些肽來確定抗生素開發的目標，”他說。