科學家發現，有些人對新型冠狀病毒具有非同尋常的抵抗力，他們的基因和血液或許能夠幫助研究者找到新冠病毒的“軟肋”。年輕時，斯蒂芬·克羅恩只能眼睜睜地看著朋友們一個接一個地死於一種尚無名字的疾病。

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1978年，當他的伴侶、體操運動員傑里·格林患上這種疾病——我們如今稱為“艾滋病”——且病情嚴重時，克羅恩理所當然地認為自己就是下一個倒下的人。

然而，在格林因艾滋病毒的侵襲而失明並逐漸消瘦時，克羅恩卻一直保持健康。接下來的十年裡，他的許多朋友和夥伴也遭遇了與格林類似的命運。

1996年，在美國紐約艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心工作的免疫學家比爾·帕克斯頓發現了克羅恩免受感染的原因。他一直在尋找能顯著抵抗艾滋病感染的男同性戀者。在一項實驗中，他嘗試在試管中用HIV病毒感染克羅恩的白細胞，卻發現無法做到。

後來證實，克羅恩具有一種基因突變——大約1%的人會發生這種突變——能阻止艾滋病病毒與白細胞表面的結合。在接下來的十年裡，科學家們開發了一種名為“馬拉韋羅”（maraviroc）的抗逆轉錄病毒藥物，通過模仿這種突變的效果來遏制艾滋病毒。事實證明，該藥物在幫助感染人群控制病毒方面至關重要。

儘管克羅恩於2013年去世，享年66歲，但他的故事對科學家們啟發良多，遠遠超出了治療艾滋病的範疇。過去20年來，一個全新的醫學領域隨之誕生，科學家試圖尋找像克羅恩一樣的“異常人士”，他們要么恢復能力極強，要么很容易患上某種疾病。通過對他們的研究，科學家希望能找到開發新療法的線索。

作為紐約西奈山伊坎醫學院的遺傳學家，傑森·博比在過去十年中一直在研究那些具有不尋常特徵的人，這些人對包括心髒病、萊姆病在內的多種疾病都具有很強恢復力。因此，當第一波新冠肺炎疫情襲來時，博比的第一反應就是能否找到無法被新冠病毒感染的人。他說：“我想到了斯蒂芬·克羅恩，應該有人在新冠疫情中尋找這些異常人士。”

博比的想法是尋找那些有幾代人都出現新冠肺炎重症病例，但其中有一人沒有症狀的家庭。他說：“對整個家庭進行研究，更容易理解在其中發揮作用的遺傳因素，也更容易識別恢復力背後的遺傳因素。”

在過去，找到這樣的家庭可能需要幾年甚至幾十年的時間，但今天的互聯網世界提供了接觸到更多人的機會，這在艾滋病毒盛行的時候是不可想像的。自2020年6月以來，博比一直在與新冠患者及其親屬建立的社交媒體群組（如Sur vivo r Corps）合作，試圖確定候選家庭。他還創建了一個在線平台，任何感染新冠病毒但無症狀的人都可以在該平台上完成一項調查，以評估他們是否適合被納入新冠肺炎恢復力的研究。

在未來幾個月裡，博比希望對那些顯示出抗新冠病毒跡象的人進行基因組測序，看看是否有任何可能有助於他們抵禦病毒的普遍突變。如果有的話，可能就會為研製抗病毒藥物提供靈感，從而預防新冠肺炎以及未來的冠狀病毒疫情。

現在，他們已經有了一些線索。研究人員已經確定，O型血和Rh陰性血與重症風險的降低之間存在某種關聯。不過，儘管科學家認為，某些血型的人可能天生就有能夠識別病毒某些特徵的抗體，但這種關聯的確切性質仍不清楚。

博比並不是唯一試圖梳理出新冠感染異常人群的科學家。巴西聖保羅大學人類基因組研究中心主任瑪雅納·扎茨已經確認了100對夫婦，其中一方感染了新冠病毒，但另一方卻未感染。目前，她的團隊正在對這些人進行研究，希望能找到反映恢復力的基因標記。“我們的想法是尋找為什麼一些大量接觸病毒的人沒有患上新冠肺炎的原因，而且他們還能保持血清檢測陰性，也就是沒有抗體，”她說，“我們發現，很明顯，這種情況是相對常見的。我們收到了大約1000封電子郵件，都說自己處於這種情況。”

瑪雅納·扎茨還在分析12名僅輕微感染新型冠狀病毒的百歲老人的基因組，其中包括累西腓一位114歲的婦女，她自認為是世界上從新冠感染中康復的最年長者。儘管新冠肺炎對老年人尤其致命，但也有一些老年人具有顯著的抵抗力，他們或許能為抵抗力較弱者提供新的防御手段，以在未來的冠狀病毒疫情中生存下來。

然而，儘管這些具有非凡恢復力的病毒感染者受到了很多關注，但另一些研究者卻對與他們相反的那群人更感興趣。對有些人而言，新冠病毒似乎更為致命。過去幾個月中，科學家在對他們的研究中獲得了不少關鍵見解。

受到擾亂的身體警報系統

2020年夏天，紐約洛克菲勒大學的遺傳學家張倩（Qian Zhang，音譯）去看牙醫時，牙醫問她：“為什麼有些人得了Covid-19後，住進了重症監護室，而我妹妹得了Covid -19，甚至都不知道自己是陽性？”

作為這一領域的研究者，張倩特別有能力回答這個問題。在過去的20年裡，洛克菲勒大學的科學家們一直在探索人類基因組，試圖尋找一些線索，來解釋為什麼有些人在感染了皰疹或流感等常見病毒後，會意外地患上重病。張倩說：“在我們研究過的每一種傳染病中，你總能發現病情嚴重的異常人群，因為他們的基因突變使他們很容易受感染。”

當新冠肺炎大流行開始時，醫生們很快就發現，老年人特別是那些有基礎健康問題的老年患者，會受到格外嚴重的影響。但洛克菲勒大學的研究者更感興趣的是一些不尋常的病例，比如為什麼那些看起來很健康，年齡在30歲左右的感染者最終卻需要依靠呼吸機。2020年4月，他們啟動了一項名為“新冠病毒人類遺傳研究”（Covid-19 Human Genetic Effort）的國際合作計劃，希望通過與歐洲、北美和亞洲的大學和醫療中心合作，確定基因差異對新冠感染者免疫效力的影響。

甚至在項目開始的時候，張倩就已經想到了年輕人患上重症的罪魁禍首。20世紀60年代，科學家發現人體細胞有一個內在的警報系統，當一種新的病毒攻擊時，它會向身體的其他部分發出警告。“當病毒侵入時，被感染的細胞會產生一種名為’1型乾擾素’的蛋白質，並將其釋放到細胞外，”張倩解釋道，“周圍的所有細胞都會接受到這一信號，然後開始竭盡全力地做準備，對抗這種病毒。如果感染嚴重，細胞就會產生足夠多的1型乾擾素，釋放到血液中，從而使整個身體知道自己受到了攻擊。”

然而，基因缺陷有時會令這個系統失靈。2015年，洛克菲勒大學的科學家在原本健康的年輕人中發現了一些基因突變，正是這些突變使他們在感染流感病毒後患上了嚴重的肺炎。這些突變也意味著他們體內不存在干擾素反應，“如果警報被消音，則病毒就會在體內更快地傳播和增殖”。

一些人似乎也因此更容易感染新冠病毒。在2020年9月發表的一系列學術論文中，研究者將987名異常人士與無症狀患者進行了比較；這些異常人士都出現了嚴重的新冠肺炎，年齡或者小於50歲，或者大於50歲但沒有任何合併症。結果發現，大約3.5%的患者有一種主要的基因突變，使得他們無法產生干擾素反應。

另有10%的人的血液中含有自我靶向抗體，即自身抗體。這種抗體會與細胞釋放的任何干擾素蛋白結合，並在警報信號被身體其他部位接收之前將其從血液中清除。美國埃默里大學的免疫學專家伊格納西奧·桑茲表示，這一發現與其他結果相吻合，即自身抗體會抑制人體抵禦病毒的能力，在Covid-19重症病例中扮演了重要的角色。他說：“越來越多的證據表明，相當一部分患上重症的感染者產生了異常數量和類型的自身抗體。”

目前，洛克菲勒大學的科學家希望利用這些信息來檢測那些可能對新冠病毒和季節性流感病毒，以及其他呼吸道病毒具有潛在脆弱性的人。張倩解釋稱，任何人如果具有已知能影響干擾素反應的基因突變，都可以使用1型乾擾素進行治療，無論是作為預防措施，還是作為感染早期階段的治療手段。“自從這項研究開始以來，我們在巴黎已經有三位患者了解到自己有這些基因突變，”她說，“在Covid-19檢測呈陽性後，他們接受了乾擾素注射，三人的結果都非常好，沒有發展成重症。”

研究人員還與世界各地的血庫合作，試圖確定對1型乾擾素起作用的自身抗體在人群中的流行情況。如果比例較高，那麼就有可能開發出新的檢測方法，通過篩查來查明人們是否會在不知情的情況下面臨更大的病毒感染風險。“我們需要找出到底有多少人攜帶這些自身抗體，”張倩說，“因為在我們研究中，許多人看起來完全正常，沒有其他問題，直到他們感染了新冠病毒。”

易感基因

然而，直接阻斷干擾素的自身抗體和突變似乎只佔異常易感患者的14%左右。對於剩餘的86%，遺傳學家認為，他們的脆弱性很可能來自於一個由基因相互作用構成的網絡；當病毒侵襲時，該網絡會對他們產生直接影響。

“只有少數人會因為一個主要基因發生突變而受到嚴重感染，”意大利錫耶納大學醫學的遺傳學教授亞歷山德拉•雷涅裡說，“大多數患者遵循的是一個更複雜的模型，其中許多基因之間會發生相互作用，導致更容易發生新冠肺炎危重症。”

為了理清這一問題，英國愛丁堡大學的科學家們研究了全英國重症監護病房裡2700名患者的基因組，並將其與健康志願者的基因組進行了比較。他們發現，易感染新冠肺炎的人具有5個與乾擾素反應和對肺部炎症易感性有關的基因，它們的活躍度明顯高於或低於一般人群。領導這項研究的遺傳學家Erola Pairo-Castineira說：“這種組合意味著病毒能夠更容易地在他們的身體中傳播，使他們更可能遭受肺部損傷。”

Pairo-Castineira預測，這一認識將改變在未來新的疫情大流行期間為患者提供的一線治療方式。特別是巴瑞替尼（baricitinib），這是一種通常用於治療類風濕性關節炎的抗炎藥；在通過人工智能算法預測之後，該藥在2020年2月將成為一種有效的新冠肺炎治療藥物。已知巴瑞替尼能有效抑制至少一種導致肺部炎症的基因的活性。2020年12月，一項臨床試驗顯示，巴瑞替尼和抗病毒藥物瑞德西韋的聯合使用可縮短新館肺炎患者的康復時間。

現在，洛克菲勒大學和愛丁堡大學的研究人員現在都在嘗試進行更大規模的研究，以更深入了解那些已被證明對新冠肺炎易感的患者，試圖找出進一步的基因線索，解釋為什麼這種病毒會導致原本很健康的人死亡。另一方面，相關的結果或許也能解釋為什麼A型血的人患危重症的風險似乎更高。

對新冠病毒異常感染者的研究還將有助於了解新冠疫情的其他重大謎團，例如為什麼男性明顯比女性更容易受到感染。

“這些研究給了我們一些關於這個問題的想法，”亞歷山德拉•雷涅裡說，“它們向我們展示了乾擾素反應的重要性。這很有趣，因為在青春期之後，男性會經歷睾丸激素的增加，而睾丸激素會抑制所有的干擾素基因。因此，對於那些在這些基因上已經有缺陷的男性來說，這將使他們更容易感染病毒。”

當然，在當前的新冠疫情期間，已有的初步結果還無法起到多大的作用，但如果能了解人們為什麼會具有異常的恢復力或脆弱性，在未來爆發疫情時，必將能夠挽救更多的生命。正如過去20年來在嚴重急性呼吸綜合徵（Sars）、甲型H1N1流感病毒、埃博拉病毒和中東呼吸綜合徵（Mers）疫情中所顯示的那樣，人類將不可避免地再次遭遇新型病毒，開發識別高危人群和治療這些病毒的新方法就顯得尤為重要。

考慮到這一點，瑪雅納·扎茨對強恢復力百歲老人的研究不僅關注新冠病毒，還關注其他呼吸道感染。她的團隊正在使用乾細胞將這些百歲老人的血液樣本轉化為肺組織，然後在實驗室用多種其他病毒進行感染，了解其基因突變是否也能提供保護，預防這些感染。如果取得預期結果的話，可能就會帶來全新的抗病毒藥物，就像多年前對斯蒂芬·克羅恩的白細胞的研究一樣。

“我們的目標是識別具有強恢復力的基因突變，不僅是對新冠肺炎，還是對其他病毒或不良症狀，”瑪雅納·扎茨說，“我們希望，如果我們能識別出保護性的基因突變，並確定它們的具體機制，就將為治療開闢新的途徑。”