清華團隊曝光“新冠病毒”3D高清結構照
新冠病毒，毫無疑問將永載人類史冊。今天，全球新冠疫情確診人數突破1億——全世界大約每78個人中，就有1人感染。但對於這個“惡魔”，你知道它真面目嗎？現在，來自清華生命科學學院的7人團隊（李賽實驗室），與沙特的CV團隊合作，展示了迄今為止最完整的新冠病毒真實形象。
△圖源：騰訊新聞
3D、高清大圖，逼真揭示了新冠病毒的“樣子”。
清華團隊說，完成這項工作，不為發論文，只為“證明病毒存在的科學論據”，讓全世界進一步了解新冠疫情的嚴重性。
3D的新冠病毒長啥樣？
先來看看病毒的整體形象（下圖所有顏色不代表病毒真實顏色，僅為3D渲染效果）：
△圖源：清華大學；完整視頻鏈接見文末
從外表來看，病毒像一個巨大的球，表面分佈著刺突蛋白（紅色部分），可以自由擺動。
如果將病毒剖開一部分來看：
△圖源：清華大學
可以發現，新冠病毒的平均直徑約為100nm。而在病毒內部，RNA纏繞在有序排列的核糖核蛋白複合物（RNP）上。
如果一層層拆分開來的話，具體的組成成分是這樣的：
△圖源：清華大學
當病毒進入人體時，其表面的刺突蛋白，幾乎在一瞬間就能與人體細胞表面的ACE2受體結合，“解開”細胞膜的防護，從而與細胞膜發生融合。
△圖源：清華大學
這種效果圖，是利用李賽實驗室此前解析的新冠病毒全病毒3D結構，再藉助沙特阿拉伯阿卜杜拉國王科學技術大學（KAUST）伊万·維奧拉團隊的納米圖形技術，將這些病毒樣本掃描結果轉化成3D可視化圖像，展示病毒原本的形狀：
△圖源：清華大學
但這還不是病毒“會動”的樣子。
研究者們又通過收集病毒數據，將病毒日常活動的狀態還原了出來。
△圖源：清華大學
在完成數據的收集、以及病毒在活動時的形態描述後，研究團隊將這些3D影像交由奧地利Nanographics，製作成了最終的科普視頻。
△圖源：清華大學
背後核心技術原理
能如此清晰地還原出病毒原本的面貌，究竟是怎麼做到的呢？
從根本上來說，最重要的部分，是通過冷凍電鏡斷層成像、和電子斷層平均重構技術，來獲得新冠病毒的全病毒3D結構。
據紐約時報報導，2020年10月，這項由李賽實驗室與李蘭娟院士共同完成的研究，成功登上了《細胞（Cell）》雜誌。
其研究成果，為這次最新的3D病毒科普影像提供了基礎。
對於這項成果，審稿人在評審意見裡稱讚：
“這項工作展示了迄今為止我所見過的最完整新冠病毒形象，這也是使用冷凍電鏡斷層成像方法解析完整顆粒結構的一次絕妙的應用。”
△圖源：清華大學
其中，冷凍電鏡將以電子為“光源”，穿透病毒樣品，以獲得病毒內部的結構信息。
而在清華大學的實驗室中，滅活新冠病毒被置於冷凍電鏡下，每旋轉3°就需要拍攝一張照片，總共拍攝41張。
不僅如此，研究人員還需要向病毒內部“打手電”，穿過囊膜，照亮病毒內部核糖核蛋白複合物的排列結構。
這次研究中，李賽團隊創新性地發現，新冠病毒的刺突蛋白分佈隨機、且具有柔性，可以像鏈錘一樣在病毒表面自由擺動、甚至遊走。
這在囊膜病毒（包括天花、乙肝、丙肝、艾滋、狂犬、新冠病毒等）中，還是首次發現。
刺突蛋白擺動的特徵，會讓新冠病毒在攻擊細胞時更具靈活性，有利於刺突蛋白同細胞上的ACE2受體結合，這可能是它高傳染性的原因之一。
如此復雜的抗原分佈，使得在開發疫苗和中和抗體時，必須考慮刺突蛋白在病毒表面的具體分佈和結構。
不過，既然都是同一類病毒，為何還需要準確的還原出它的結構？
事實上，即使是囊膜病毒，其整體結構也可能長得非常不同。
根據李賽發表在《知識分子》上的文章，此前，他們團隊曾就囊膜病毒進行過專門的研究，然而從外表上來看，這些病毒的結構幾乎完全不同：
△圖源：李賽團隊
準確地還原出它們的結構，對於研究抗體、以及對應療法來說非常重要。
當然，這項成果，也離不開李蘭娟院士的傾力相助。
李蘭娟團隊主要負責提供病毒毒株，並專門針對電鏡研究，進行了相應篩選。
此外，李蘭娟團隊還針對冷凍電鏡實驗對樣本的特殊要求，專門成立了一個擴增病毒小組，對病毒進行了嚴格的滅活處理及失活驗證。
清華李賽團隊
該清華團隊負責人李賽，現為清華大學生命科學學院研究員。
他本科畢業於武漢大學應用物理系，此後分別於德國斯圖加特大學物理系、德國哥廷根大學生物物理系拿下碩士、博士學位。
在2018年加入清華大學生命科學學院之前，李賽曾於英國牛津大學粒子成像中心工作5年。
目前，李賽團隊的主要研究方向聚焦於：
高分辨冷凍電鏡斷層成像方法開發
新發致病性囊膜病毒的組裝及通過膜融合去組裝的結構域功能
根據Google Scholar數據，李賽論文引用數為833，h指數為14。
在解開新冠病毒的全病毒三維結構之前，李賽此前已經和牛津大學的同事合作，完成過拉沙病毒、裂谷熱病毒、漢坦病毒等囊膜病毒的病毒結構發現。
前排左起：宋雨桐，李賽，張佳星
後排左起：張哲源，孫楚傑，陳勇，徐家璐
而在與浙江大學李蘭娟院士團隊的合作中，李賽實驗室的學生宋雨桐、陳勇、徐家璐，與浙江大學姚航平、吳南屏為共同一作。課題組的孫楚傑、張佳星、張哲源也參與了該項工作。
值得一提的是，李賽研究員課題組建立至今不過兩年多的時間，實驗室成員的平均年齡不到28歲。
據清華大學報導，在揭開病毒真實面貌的100天裡，他們中的大多數都是第一次面對如此高傳染性的病毒，也是第一次攻關如此重大緊急的課題。
作為病毒科研工作者，既要有在太平時期“甘坐冷板凳”的決心，也要有在重大疫情期間挺身而出的勇氣。
而這一次和Nanographics公司、阿卜杜拉國王科學技術大學合作完成新冠病毒高清科普影像，李賽坦承：
這並不是一個可以發表論文的成果，但我們花瞭如此多時間製作這些新冠病毒影像材料的初衷，就是為了展現病毒真實形象，並免費提供給全世界作為疫情防控宣傳和科普教育材料。
論文地址：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31159-4
視頻地址：
https://www.bilibili.com/video/BV1b54y1p7wg?from=search&seid=12751040449309902573
參考鏈接：
https://mp.weixin.qq.com/s/q2ZEvzxUweIjJyib6hLGFg
https://view.inews.qq.com/a/WLD20200219026889AC
https://www.delmic.com/zh/techniques/cryogenic-electron-microscopy
https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/coronavirus-unveiled.html