早在20世紀20年代，德國化學家奧托-沃伯格發現，癌細胞對糖的代謝方式與健康細胞通常的代謝方式不同。從那時起，科學家們就試圖弄清楚為什麼癌細胞會使用這種效率低得多的替代途徑。麻省理工學院的生物學家現在已經找到了這個長期存在的問題的可能答案。

在發表在《分子細胞》上的一項研究中，他們闡明，這種被稱為發酵的代謝途徑可以幫助細胞再生大量的一種叫做NAD+的分子，它們需要這種分子來合成DNA和其他重要分子。他們的發現也解釋了為什麼其他類型的快速增殖細胞，如免疫細胞，會轉為發酵。

“這確實是一個百年來的悖論，很多人都試圖用不同的方式來解釋，”麻省理工學院生物學副教授、麻省理工學院科赫綜合癌症研究所副所長Matthew Vander Heiden說。”我們發現，在某些情況下，細胞需要做更多的這些電子轉移反應，這需要NAD+，以製造DNA等分子。”

Vander Heiden是這項新研究的資深作者，主要作者是前麻省理工學院研究生和18年博士後Alba Luengo博士和研究生Zhaoqi Li。

癌細胞新陳代謝效率低下

發酵是細胞將糖中的能量轉化為ATP的一種方式，ATP是細胞用來儲存能量的一種化學物質，可以滿足細胞的所有需求。然而，哺乳動物細胞通常使用一種稱為有氧呼吸的過程來分解糖，它產生的ATP要多得多。細胞通常只有在沒有足夠的氧氣來進行有氧呼吸時才會轉為發酵模式。

自從沃伯格發現後，科學家們提出了許多理論來解釋為什麼癌細胞會切換到效率低下的發酵途徑。沃伯格最初提出，癌細胞進行有氧呼吸的線粒體可能受損，但事實證明並非如此。其他的解釋則集中在以不同的方式生產ATP可能帶來的好處上，但這些理論都沒有得到廣泛的支持。

在這項研究中，麻省理工學院的團隊決定嘗試提出一個解決方案，他們詢問如果抑制癌細胞進行發酵的能力會發生什麼。為此，他們用一種藥物處理細胞，迫使它們將一種叫做丙酮酸的分子從發酵途徑轉入有氧呼吸途徑。

他們看到，正如其他人之前所表明的那樣，阻斷發酵會減緩癌細胞的生長。然後，他們試圖找出如何在阻斷發酵的同時，恢復細胞的增殖能力。他們嘗試的一種方法是刺激細胞產生NAD+，這種分子可以幫助細胞處理在細胞製造DNA和蛋白質等分子時被剝離出來的額外電子。

當研究人員用刺激NAD+產生的藥物處理細胞時，他們發現細胞又開始迅速增殖，儘管它們仍然不能進行發酵。這讓研究人員推測，當細胞快速生長時，它們對NAD+的需求比對ATP的需求更大。在有氧呼吸過程中，細胞會產生大量的ATP和一些NAD+。如果細胞積累的ATP超過了它們可以使用的數量，呼吸就會減慢，NAD+的產生也會減慢。

“我們推測，當你同時製造NAD+和ATP時，如果你無法擺脫ATP，就會使整個系統倒退，以致於你也無法製造NAD+。”Li說。

因此，改用效率較低的方法生產ATP，讓細胞產生更多的NAD+，實際上是幫助細胞更快地生長。”如果你退後一步，看看這些途徑，你會意識到的是，發酵讓你以一種不耦合的方式產生NAD+，”Luengo說。

解決悖論

研究人員在其他類型的快速增殖細胞（包括免疫細胞）中測試了這一想法，發現阻斷發酵但允許NAD+生產的替代方法使細胞能夠繼續快速分裂。他們還在酵母等非哺乳動物細胞中觀察到了同樣的現象，這些細胞進行了一種不同類型的發酵，產生了乙醇。

“並不是所有增殖的細胞都要這樣做，”Vander Heiden說。”其實只有那些生長速度非常快的細胞才會這樣做。如果細胞生長得太快，以至於它們製造東西的需求超過了它們燃燒的ATP數量，那就是它們翻轉到這種類型的新陳代謝的時候。所以，在我看來，它解決了許多存在的悖論。”

研究結果表明，迫使癌細胞切換回有氧呼吸而不是發酵的藥物可以提供一種可能的方法來治療腫瘤。研究人員表示，抑制NAD+產生的藥物也可能產生有益的效果。

該研究得到了路德維希分子腫瘤中心、美國國家科學基金會、美國國立衛生研究院、霍華德·休斯醫學研究所、醫學研究委員會、NHS血液和移植、諾和諾德基金會、克努特和愛麗絲·沃倫伯格基金會、Stand Up 2癌症研究、Lustgarten基金會和麻省理工學院精準癌症醫學中心的資助。