據國外媒體報導，加州大學河濱分校精神病學家杰拉德•馬奎爾自兒時以來就一直患有口吃，但你在和他說話時，根本猜不到這一點。過去25年來，他一直在用一些尚未正式獲批的精神病抑製藥物治療自己的口吃。只有仔細留神，你才有可能注意到他在說一些多音節單詞時會偶有停頓。

馬奎爾的“同病中人”不在少數，全球超過7000萬人患有口吃，光是在美國就有300萬左右。也就是說，他們很難控制話音的起始和時長，導致說話總是斷斷續續、反反复复。其中約5%是兒童，很多人長大成人後，口吃的狀況就會逐漸改善；還有1%的成人，包括美國總統候選人拜登、演員詹姆斯•厄爾•瓊斯和艾米麗•勃朗特等等。雖然這些人、以及包括馬奎爾在內的許多人都取得了事業上的成功，但口吃會增加患者的焦慮感、還會招致他人的嘲諷和歧視。

演員艾米麗•勃朗特曾公開談論過自己對抗口吃的經歷、以及這對她演藝事業的幫助。

幾十年來，馬奎爾一直在治療口吃患者，以及研究口吃的治療方法。每天都會有人給他寫郵件，希望能嘗試各種藥物、加入他的試驗、甚至在死後將大腦捐獻給他的大學。他最近剛剛開始用一​​種名叫依考匹泮（ecopipam）的新藥開展臨床試驗。在2019年的一項小規模先導研究中，這種藥物可以使患者說話變得通順、成功改善了患者的生活質量。

與此同時，還有其他研究人員試圖弄清造成口吃的根源，或許也能推動新療法的問世。過去曾有許多治療師錯誤地將口吃歸咎於許多原因，如舌頭和喉頭存在缺陷、焦慮症、創傷、甚至父母養育不當等等。並且至今仍有人信以為真。但據密歇根州立大學言語病理學家J•斯科特•亞路斯指出，早已有科學家懷疑，口吃也許是由某些潛藏的神經問題造成的。支持這一理論的數據首次出現於1991年。當時有研究人員報導稱，口吃患者大腦中的血液流動有些異常。而在此後的20年間，越來越多的研究揭示，口吃的確與大腦有關。

“目前，我們對口吃的了解正在迅速增加，就像一場’知識大爆炸’。”亞路斯表示。

不過仍有許多問題尚未弄清。神經科學家已經觀察到，口吃患者的腦部與常人相比存在一些細微的差別，但還無法確定這些差別是否就是導致口吃的原因。遺傳學家也發現，特定基因的變異會增加個人患口吃的機率，但基因本身也是謎團重重，直到近年來，基因與大腦解剖結構之間的關係才變得清楚起來。

與此同時，馬奎爾正在研究基於多巴胺的口吃療法。多巴胺是大腦中的一種化學信使物質，有助於調節情緒、以及與說話相關的精細肌肉運動。儘管科學家已經根據各自的發現、開始展開早期試驗了，但他們也才剛剛開始將這些分散的線索串聯在一起而已。

變慢的迴路

如果只看一張口吃患者的標準大腦掃描圖像，放射科醫生並不會發現任何異常。只有當專家借助專門的技術、仔細觀察大腦的深處結構和說話時的腦部活動時，才會發現口吃患者與普通人之間的隱約差別。

據密歇根大學言語病理學家和神經學家Soo-Eun Chang指出，問題並不僅局限於大腦中的某一部分，而是與各部分之間的連接有關。例如，在口吃患者的大腦左半球中，與聽覺和說話運動相關的兩部分腦區之間的連接似乎要稍弱一些。Chang還觀察到，口吃患者聯結大腦左右半球的神經纖維束“胼胝體”也存在一些結構性差別。

胼胝體具有促進大腦兩個半球之間交流的作用。

這些發現說明，口吃也許與不同腦區之間的交流滯後有關。Chang指出，說話尤其容易受此影響，因為不同腦區之間的協作必須在瞬間完成。

Chang還想弄清，為何有80%的口吃兒童長大後就逐漸恢復了正常，而其他的20%則在成人後依然如此。口吃通常出現在兒童剛開始學習連詞成句時，即兩歲左右。Chang研究的兒童最大隻有四歲，他想盡可能從小開始研究，從他們的大腦掃描中尋找變化規律。

讓這麼小的孩子靜靜待在巨大的、嗡嗡作響的腦成像機器裡可不是件容易的事。研究團隊不得不做了一番裝飾，把機器裡嚇人的部分都藏了起來。“待在裡面就像一次海底探險一樣。”Chang指出。

Chang的團隊發現，在那些長大後不再口吃的兒童的大腦中，與聽力和說話運動相關的腦區之間的聯繫隨著年齡的增長而逐漸增強。但在口吃不見緩解的兒童大腦中，則沒有發現這一現象。

在另一項研究中，Chang的團隊將血液流動作為大腦活動的標示，考察了不同腦區是如何實現、或者無法實現同步運作的。他們發現，口吃和一處名叫“默認網絡”的腦迴路之間存在關聯。該迴路與反复思索過去或未來的活動、以及做白日夢有關。在口吃兒童的大腦中，“默認網絡”似乎會強行插入到與集中註意力和形成運動相關的神經網絡之間的對話中去，就像約會時突然插進來第三個人一樣。Chang指出，這也會導致言語產生的速度變慢。

追根溯源，這些大腦發育或結構上的變化也許與基因有關。但這一點也要花很多時間才能弄明白。

家族遺傳

2001年初，遺傳學家丹尼斯•德雷尼亞收到了一封令他驚奇的郵件，其中寫道：“我來自西非的喀麥隆。我的父親有三個妻子，我一共有21個同父同母和同父異母的兄弟姐妹，幾乎全都口吃。”德雷尼亞還記得郵件中這樣問道：“你覺得這會不會和家族遺傳有關呢？”

德雷尼亞當時在美國國立耳聾與其它交流障礙性疾病研究所工作，一直對口吃的遺傳性很感興趣。他的叔叔和哥哥都口吃，並且他的兩個雙胞胎兒子童年時也一度口吃。但他不太願意只憑一封郵件就跨越整個大西洋、前往喀麥隆，也擔心自己的臨床技能不足以對這個家族的症狀展開分析。他向當時的國立人類基因組研究所主任、現在的國立衛生研究院主任弗朗西斯•柯林斯（Francis Collins）提到了這封郵件，而柯林斯鼓勵他去一探究竟，於是他訂了一張前往非洲的機票。他還去了趟巴基斯坦，當地有近親通婚的習慣，可以揭示與遺傳病相關的基因變異。

但即使在這些家族內部，尋找相關基因也不是件容易的事。口吃的遺傳可不像血型或雀斑這些特徵那樣簡單。不過，德雷尼亞的團隊最終還是發現了四種基因變異（在巴基斯坦發現了GNPTAB，GNPTG和NAGPA三種，在喀麥隆發現了AP4E1一種）。據他估計，多達五分之一的口吃都與這些基因變異有關。

英國國王喬治六世由於患有口吃，難以發表公共演講，並在私下接受了治療。

奇怪的是，德雷尼亞發現的這些基因與言語均無明顯關聯，而是全部與將細胞物質送至“回收部門”——溶酶體有關。德雷尼亞團隊又花費了很大工夫，才將這些基因與大腦活動聯繫在一起。

他們先是對小鼠進行了基因編輯，使它們的GNPTAB基因也發生了像人類一樣的變異，看看是否會影響小鼠的發聲。小鼠其實很“健談”，只不過它們的對話大多數都在超聲波段，人耳聽不見。將小鼠的叫聲錄下來後，該團隊在其中也發現了類似人類口吃的規律。“它們發出的聲音中也出現了類似口吃的間隔和停頓。”德雷尼亞指出。

不過，該團隊一開始並未在小鼠大腦中發現任何明顯缺陷，直到一名態度堅決的研究人員發現，它們大腦胼胝體中的星形膠質細胞數量較少。星形膠質細胞肩負著一些對神經活動至關重要的工作，如為神經供能、收集廢物等等。德雷尼亞猜測，星形膠質細胞數量的減少也許會導致大腦兩個半球之間的交流稍有減慢，而這種變化只會從言語上體現出來。

人們對德雷尼亞的研究反應不一。一方面，墨爾本大學言語病理學家安吉拉•摩根認為：“這項研究在該領域具有開創性意義。”但另一方面，馬奎爾則一直懷疑，如此重要的基因為何僅僅會造成胼胝體缺陷、並且僅對言語造成影響。他還認為，將小鼠的吱吱聲與人類言語作比較並不是件容易的事。“兩者之間的差別有點大。”

科學家相信，後續還會發現更多與口吃相關的基因。德雷尼亞已經退休了，但摩根和同事們正在開展一項大規模研究，有超過1萬名受試者，希望能在他們身上發現更多相關基因。

與多巴胺的聯繫

馬奎爾則想從一個截然不同的角度解決口吃問題：弄清多巴胺的作用。多巴胺是大腦中的一種關鍵信號分子，可以根據在大腦中所處的位置、以及對應的神經受體調節神經活動。共有五種不同的多巴胺受體（名叫D1、D2……以此類推），可以接收多巴胺信號、並做出回應。

上世紀90年代，馬奎爾和同事們首次利用正電子發射斷層掃描成像技術、對口吃患者進行了大腦掃描。他們發現，這些患者大腦中的多巴胺活動過於活躍，似乎對Chang等人發現的、與口吃相關的部分腦區的活動造成了抑制。

此外，還有研究人員在2009年報告稱，擁有某種特定版本D2受體基因的人似乎更容易發生口吃，而該基因可以間接強化多巴胺活動。

馬奎爾不禁思索：阻斷多巴胺是否能解決口吃問題呢？恰巧，許多治療精神病的藥物都有此功效。多年來，馬奎爾用利培酮、奧氮平和魯拉西酮等藥物開展了多項成功的小型臨床研究。據他介紹：“借助這些藥物，口吃雖然未能徹底治愈，但也有一定療效。”

圖為科林•費斯扮演的喬治六世努力抑制口吃、發表二戰爆發後第一次廣播演講的情景。

這些藥物尚未得到美國食品與藥品監督局批准、可以用於口吃治療，還會引發體重增加、肌肉僵硬和運動障礙等副作用。這在一定程度上是由多巴胺受體D2受到藥物影響造成的。馬奎爾採用的新藥依考匹泮則是對D1起作用，他希望這樣可以減輕一些副作用，不過同時還要留意其它副作用的出現，比如體重減輕和抑鬱等等。

在一項有10名成年志願者參與的小型研究中，馬奎爾、亞路斯和同事們發現，服用依考匹泮的受試者的口吃症狀比起治療前有所減少，部分受試者的生活質量得分（與無助感、以及對口吃的接納度等感受有關）也有所提升。

科學家正在考慮的療法不止依考匹泮一種。在密歇根大學，Chang希望通過在說話時對特定腦區加以刺激來提升言語流暢度。該團隊在受試者頭皮上安裝了一些電極，可以溫和地刺激一塊與聽覺相關的腦區，希望能藉此強化該位置與管理言語運動的腦區之間的聯繫。（Chang指出，這會引發短暫的瘙癢感。）在研究人員刺激大腦的同時，受試者也會接受傳統的言語治療，希望能加強治療效果。受新冠疫情影響，原計劃的50名受試者中有24名不得不暫停參與研究。目前，研究人員正在對數據展開分析。

連點成線

多巴胺、細胞廢物處理、神經連接……怎樣才能把它們聯繫在一起呢？Chang指出，大腦中與口吃相關的一條迴路包含兩處腦區，分別與多巴胺的生成與使用有關，這或許能解釋多巴胺對口吃的重要性。

她希望，神經成像技術可以將這些不同的思路統一在一起。首先，她和合作者們將大腦掃描中發現的問題腦區與各類基因在大腦中的活躍情況分佈圖進行了比對。結果發現，在正常人大腦中的言語與聽力網絡中，德雷尼亞發現的兩個基因GNPTG和NAGPA表現得相當活躍。這說明這些基因在這些腦區具有重要意義，也支持了德雷尼亞提出的“基因缺陷可干擾言語能力”的假說。

除此之外，該團隊還觀察到，與能量處理相關的基因在言語和聽覺腦區也表現得十分活躍。Chang指出，兒童的大腦活動會在學齡前時期發生大幅躍升，而口吃往往就開始於這個時期。也許這些與言語處理相關的腦區在此期間獲得的能量不足，無法全力運轉。考慮到這一點，Chang計劃對口吃患兒體內與能量控制相關的基因展開分析，看看是否存在變異現象。“我們需要將許多線索聯繫在一起。”

與此同時，馬奎爾也在研究一套理論，試圖將自己的研究工作與德雷尼亞的遺傳學研究結果統一起來。對於新藥依考匹泮，他也抱有很大的信心。目前，他正在與同事共同開展一項新研究，將34名服用依考匹泮的受試者與34名服用安慰劑的受試者進行對照分析。如果這種療法能夠成為口吃標準治療方案的一部分，他終身的夢想將就此圓滿。