她們被叫做科學界的“超級剪刀手”，只因她們打造了史上“最鋒利”、造價“最便宜”的基因“剪刀”——能剪裁生命的基因編輯技術。意料之外情理之中，2020年諾貝爾化學獎“花落”兩位“剪刀手”女科學家之手——美國加州大學伯克利分校教授珍妮弗·道德納和德國馬普感染生物學研究所教授埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷，以表彰其揭秘CRISPR-Cas9這一天然免疫系統對基因編輯的重要意義。

因基因編輯技術而聲名大噪的科學家那麼多，為何偏偏是這兩位女性科學家獲得了諾貝爾化學獎的青睞？

珍妮弗·道德納（左）和埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷（右）（圖源：Nature）

長路漫漫的基因編輯之路

“我認識很多此生都與它（這個獎）無緣的傑出科學家，這（無緣獎項）跟他們是不是傑出的科學家其實並沒有什麼關係”，珍妮弗·道德納說——在接到《自然》雜誌打來的賀電之前，這位新晉諾貝爾獎得主甚至還不知道，今年“勝出”的人竟是自己。可以說，如今只要談及基因編輯，“珍妮弗·道德納”這個響噹噹的名字絕對無法避開。

2012年，珍妮弗·道德納與埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷兩人聯手首次向世人揭開了CRISPR-Cas這一天然免疫系統的神奇之力，而這把神奇“基因剪刀”的發現在當時也著實讓整個科學界興奮不已。

事實上，人類探索基因編輯的道路頗為艱苦和漫長。因為發現了多種高效靶向核酸酶，靶向基因編輯技術得以快速發展，而在CRISPR-Cas基因編輯基礎出現之前，較為常見的三項技術分別為大範圍核酸酶技術、鋅指核酸酶技術（簡稱ZFN）以及轉錄激活因子樣效應物核酸酶技術（簡稱TALEN）。

在基因編輯研究早期，大範圍核酸酶技術是最常見的技術之一。然而，這一技術不僅受制於天然大範圍核酸酶的種類，而且很難適配於人類基因組，因而在應用方面受到了很大的限制。此後，科學家在1984年發現了鋅指蛋白並以此開發了ZFN技術。

然而，這一技術的出現同時帶來了另一個新的難題：一方面，由於識別特定DNA的鋅指序列需要通過文庫篩選來確定，這導致整個基因編輯工程的工作量極為浩大，實屬“費時費力又費心”；另一方面，因為鋅指核酸酶的篩選難度很大，更容易導致更多更複雜的脫靶效應發生，引發細胞毒性。鑑於以上因素，ZFN技術時期的基因編輯技術仍處於“摸著石頭過河”的階段。

1989年，科學家成功從植物病原體中克隆出一種avrBs3蛋白；23年後，科學家基於此正式提出TALEN技術，逐漸成為主流基因編輯技術。相比於“前輩”ZFN技術，TALEN技術整體變得更為簡單，且在一定程度上改善了ZFN技術容易脫靶的問題。也正是二十世紀90年代同期，科學家們偶然發現了大腸桿菌基因組存在高度同源序列重複性，且這些重複序列又被有規律的序列間隔開。隨著越來越多的類似重複序列在其它微生物中被發現，2002年這種重複序列正式得名“CRISPR”，同時科學家還在其附近發現了一系列保守相關基因（Cas）。

可以說，CRISPR-Cas基因編輯技術的出現徹底改變了此前基因編輯又“貴”又“費”的尷尬局面。作為近年來最具突破性的新興技術之一，CRISPR-Cas基因編輯技術的亮點在於它只需要使用Cas9酶——能夠識別靶標DNA的嚮導RNA就行。換而言之，科學家只需要“下單”買一段嚮導RNA，即能夠以更高的效率和精度改寫包括人類細胞在內的任何生物體的基因，花費不到30美元的硬件成本即可“裁剪”基因，以更親民的基因編輯技術實現對農業和醫學的升級，為人類治療更多“無藥可救”的遺傳性疾病提供更多的可能。

從無到有發現一把“新剪刀”

2012年，珍妮弗·道德納和埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷二人聯合發表論文，從理論上解釋了CRISPR-Cas這一系統的生物學現象，頗具創新性和開拓性地向世人揭開了這把“基因剪刀”的神秘面紗，為此後人類對基因進行“定點”剪裁和編輯提供了堅實的理論基礎。

二人的成果猶如向平靜湖面擲出的一記石子，不久便在業內引發了一系列研發新浪潮——2012年9月，立陶宛科學院院士Virginijus Siksnys博士的論文在《美國國家科學院刊》發表，在大腸桿菌中重組了嗜熱鏈球菌的CRISPR系統，證實了該系統至少需要Cas9核酸酶，crRNA和tracrRNA三個組分；2013年1月，麻省理工學院和布羅德研究所的華裔科學家張鋒、美國哈佛大學遺傳學教授喬治·徹奇先後在《科學》雜誌發表論文，報告了CRISPR-Cas基因編輯技術在小白鼠和人類細胞中的成功應用，成功將珍妮弗和埃瑪紐埃勒的理論成果落實在了哺乳類動物細胞的基因編輯之中……在眾多科學家的共同努力下，人類基因編輯技術被快速提升至一個全新的高度。

對於本次獎項，儘管包括《自然》在內的諸多國際期刊都認為此次化學獎“張鋒的缺席實屬意外”，但包括首都醫科大學校長、北京生命科學研究所資深研究員饒毅在內的一些聲音還是認為，張鋒雖對於CRIPSR基因編輯技術在人類細胞的應用與推廣發揮了重要作用，但珍妮弗·道德納和埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷二人在該領域所取得的成就更具有“開拓性”和“原創性”。

事實上，雖然CRIPSR基因編輯技術的專利歸屬曾在業界引發爭議，但兩位女性科學家——珍妮弗·道德納和埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷始終被視為該領域“最具聲望的開拓者”。如果說，此後更多的科學家是向世界呈現了CRIPSR-Cas這把“基因剪刀”的更多功能和巨大潛能，展現了它到底可以如何“剪裁”包括人類在內所有生物體基因的可能，那麼珍妮弗·道德納二人就是發現這把“剪刀”的人——她們將這把神奇鋒利的基因“剪刀”正式放在了世人面前，是一次“從無到有”的發現。

更精準、更簡單、更容易

“基因工具有著巨大的力量，它影響著我們所有人。它不僅徹底改變了基礎科學，還帶來了創新性的農作物，讓極具突破性的新醫學療法成為可能。”在點評本次獎項時，諾貝爾化學委員會主席克萊斯·古斯塔夫森如是說。

CRISPR-Cas9基因編輯技術原理漢化版（圖源：hudsonalpha）

事實上，自從1970人類就開始嘗試“剪切”、“粘貼”重組基因編輯技術來改寫細胞。然而，彼時科研人員所使用的方法基於天然細菌酶，無法精準地靶向定位研究人員所需的特定基因序列，在“剪裁”基因時出現偏差並導致最後被改寫的基因結果無法預測。相比於此前的其它技術，CRISPR-Cas基因編輯技術不僅精準度高且“准入門檻”低，這種易用性為該技術贏得了更高的普及性，讓CRISPR-Cas基因編輯技術在全球各大實驗室中得以快速推廣。

自此，更多的科學家開始嘗試利用CRISPR-Cas基因編輯技術“修復各類基因損傷”，其研究範圍也快速從基礎細胞生物學、動物研究，發展到了對細胞性貧血、HIV等更為廣闊的人類疾病治療。

在該技術應用最為普遍的農業領域，研究人員利用CRISPR-Cas基因編輯技術改良了玉米、棉花等農作物的先天不足，讓基因經過“剪刀”修剪後的創新性農作物變得更抗蟲、更耐旱、更不易生病；在醫學上，一方面，科學家和醫生嘗試利用CRISPR-Cas基因編輯技術，“從骨子裡”精準地幫助病人發現病因、治療疾病，這也為人類治療諸如癌症、漸凍症這些如今屬於“不治之症”的疾病提供了希望和可能；另一方面，CRISPR-Cas基因編輯技術的出現也為人類抗擊疾病提供了更多的主動性——在突然來襲的疫病面前，該技術能幫助人類更快更精準地“剪”出“最可疑”的基因片段，方便科學家定點、高效地放大檢測“嫌疑對象”。

針對2020年肆虐全球的新型冠狀病毒，珍妮弗·道德納曾於今年9月公開表示，CRISPR-Cas基因編輯技術的三大優勢——能提供更直接的RNA檢測、能更簡單地被改寫以應對病毒的突變、能更容易地批量製造相關檢測設備，將有望為人類抗擊新型冠狀病毒提供更加強有力的支持。

“如果你要問我為什麼認為公眾應該多多支持哪些以興趣為驅動的科學研究，那麼我要說，其原因就在於這（以興趣為驅動）才是科學的本質。畢竟，我們永遠無法預測未來的走向”，珍妮弗·道德納說。