阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經退行性疾病，在全世界造成健康威脅。整體而言，女性患者比男性患者更多。不過，女性患者對AD其實有著更強的抵抗能力：壽命比男性患者更長；在疾病早期，女性症狀較輕，認知衰退也更慢。加州大學舊金山分校（UCSF）的科學家近日揭示，這是因為女性比男性多一條X染色體，從而獲得了“雙份”的基因保護。

這項新研究近日發表在《科學》旗下的Science Translational Medicine。

“這一發現挑戰了長期存在的教條，即女性更容易受到AD的攻擊。” 通訊作者Dena Dubal教授說，“患有AD的女性多於男性，因為她們能活得更久，風險也就隨著年齡升高。但女性也能在這種疾病中生存更長時間。”

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為了確認性別與AD病程之間的關聯，研究團隊從薈萃分析開始，整合了來自16個縱向研究的數據，這些研究測量了發病後疾病的持續時間。他們發現，總體而言，男性患者的死亡風險比女性患者要高出62%。

類似的趨勢也在用於研究AD機理的模型小鼠中重現。這些小鼠的大腦中會產生有毒的澱粉樣蛋白，以此模擬人類AD。即便研究人員在小鼠年輕時就去除了它們產生性激素的器官，仍然發現雄性小鼠死得更早，表明這種差異並不是性激素造成的。此外，雄性小鼠在學習和記憶的測試中顯現出更快的認知衰退，儘管它們腦中的AD毒性蛋白水平和雌性相似。

從決定性別的性染色體來說，女性/雌性小鼠有兩條X染色體，男性/雄性小鼠有一條X染色體和一條Y染色體。那麼，雄性的“劣勢”是因為缺少一條X染色體還是因為擁有Y染色體？

為了區分這兩種可能性，研究人員引入了一組擁有不同性染色體的小鼠：除了普通的XX和XY外，還有多了一條X染色體的雄性（XXY），以及刪除了一條X染色體的雌性（X0）。結果發現：當小鼠受到AD毒性蛋白影響時，無論是否存在Y染色體，具有兩條X染色體（包括XX和XXY）都可以活得更久、記憶力更好。這一結果意味著，第二條X染色體賦予了某種保護。

擁有兩條X染色體讓AD小鼠活得更久

接下來的問題是，第二條X染色體是怎麼提供保護的呢？因為通常來說，女性/雌性小鼠的第二條X染色體會有一種叫作“失活”的現象，也就是其中的基因大都會被“沉默”，不會生產出蛋白質來。

有意思的是，X染色體上的少數基因能夠設法逃脫這種抑制，讓其編碼的蛋白有雙倍產量。在這項研究中，科學家們就注意到了一個這樣的基因KDM6A。過去的研究發現，KDM6A與大腦的認知很有關係，如果出現功能異常，會引起智力障礙。

研究人員首先在小鼠的大腦裡進行了檢查，果然發現雌性小鼠的兩個Kdm6a拷貝都在積極地製造蛋白，尤其在海馬區。而這個腦區我們知道對學習和記憶至關重要，也是在AD早期首當其衝的區域。

當研究人員在AD模型小鼠中，降低雌性大腦的Kdm6a水平，或是增加雄性大腦中的Kdm6a，它們之前表現出的認知衰退差異就消除了。從這一結果來看，Kdm6a基因產生的蛋白更多，可以更好地保護神經元免受AD毒性蛋白的侵害。

在性染色體為XY的雌性小鼠中，大腦裡的Kdm6a蛋白量更高

接下來，為了檢查這種關聯是否也在人腦中成立，科學家們在多個研究人腦基因表達的公共數據庫中進行了驗證。從總共500多人的樣本中，他們看到，KDM6A在女性大腦中的表達量普遍更高；而相比沒有AD的人，AD患者的受損腦區中KDM6A表達量較高，並且與老年人認知衰退程度較小有明顯的相關性。

研究人員認為，這提示了KDM6A產生的蛋白可能是某種代償，抵抗AD的發展。由於女性有兩條X染色體，因此她們從中獲得的保護更多。

Dubal教授總結說，這項研究揭示了性染色體的新作用，“X染色體上的這種保護機制為我們提供了一種新的可能：增加KDM6A或其他類似的X因子，我們可以提高對AD和其他神經退行性疾​​病的抵抗能力。”

研究人員目前正在進一步研究如何利用KDM6A蛋白保護神經元，希望從中獲得的洞見可以造福所有人，無論是男性還是女性。