自從在多個國家用於新冠病毒疾病（COVID-19）患者的同情用藥以來，氯喹/羥氯喹的表現始終受到熱議。4月末，《美國醫學會雜誌》子刊發表來自巴西的小樣本臨床試驗，提示高劑量氯喹治療COVID-19重症患者未能改善死亡率，且出現更多心律失常。隨著更多證據積累，各大頂級醫學期刊近期發表包括中國和歐美的多項研究，都得到了相似的結論：羥氯喹治療COVID-19或許療效不佳。

BMJ：中國16家醫院隨機對照試驗結果

《英國醫學雜誌》（BMJ）今日最新發表了上海瑞金醫院牽頭、瑞金醫院感染科謝青教授為通訊作者的隨機對照試驗結果。在中國16家COVID-19定點醫院開展的臨床試驗表明：在輕中症患者中，服用羥氯喹沒有比標準治療加快病毒清除。作者團隊指出，這是在中國首個評估羥氯喹治療新冠病毒感染的隨機對照試驗。

截圖來源：BMJ

截至2月29日，試驗共納入了150名確診患者，其中2例為重症。患者隨機分組接受標準治療（80人），或標準治療+羥氯喹（70人）。羥氯喹劑量為前3天1200 mg/天，隨後800 mg/天，輕中症患者治療2週，重症患者治療3週。

患者從發病到隨機分組接受治療的平均間隔為16.6天。在試驗治療28天內，共有109名（73%）患者病毒核酸檢測轉陰，包括標準治療組56人，羥氯喹組53人。經統計，標準治療加羥氯喹組在治療28天時病毒檢測轉陰的機率為85.4%，與標準治療組的81.3%相似。兩組病毒檢測轉陰的中位時間，或者在特定時間點（比如第4、7、10、14或21天）出現轉陰的可能性也都沒有明顯差異。

在安全性方面，在80名最終未接受羥氯喹的人群中，不良事件發生率為9%（7/80）。在羥氯喹治療者中，不良事件發生率多達30%（21/70），主要是胃腸道不良事件，另外2人報告了嚴重的不良事件。

試驗中未觀察到羥氯喹帶來的心律不齊事件，研究團隊表示可能是因為患者病情較輕或隨訪期較短，但醫生仍應謹慎對待羥氯喹和阿奇黴素等藥物的潛在心律失常風險。

研究團隊認為，這些數據未能說明在標準治療的基礎上加用羥氯喹可加快病毒清除。考慮到接受羥氯喹的患者不良事件風險更高，研究結果不支持在輕中症患者中應用羥氯喹治療。

BMJ：法國小規模觀察性分析

BMJ同日發表的研究中，還有一項來自法國團隊的觀察性研究，對181名患者分析表明，不支持將羥氯喹用於需要氧氣的COVID-19住院患者。

截圖來源：BMJ

這項研究納入了3月12日至3月31日期間法國4家醫院內確診、需要住院吸氧但無需重症監護的COVID-19患者。有84名患者在入院48小時內接受了羥氯喹治療（600 mg/天），有8人在入院48小時後才接受羥氯喹，另外89人未用此藥。用藥方案主要取決於當地的醫學共識以及臨床醫生的觀點，在患者入院前已決定，不受患者因素影響。

統計分析顯示：

21天未轉至ICU的生存率，羥氯喹組為76%，對照組為75%；

21天未出現急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）的生存率，羥氯喹組為69%，對照組為74%。

21天時的總生存率，羥氯喹組為89%，對照組為91%。

21天時，羥氯喹組和對照組可以撤除吸氧的比例分別為82%和76%。

羥氯喹組中有8人（10%）出現心電圖異常，需要中斷用藥。

基於這些數據，研究團隊認為，在需要住院吸氧的COVID-19患者中，羥氯喹未能減少患者轉入ICU或死亡的風險。

NEJM 和JAMA：兩項美國大規模研究

來自美國的兩項研究則帶來了更大樣本量的證據。

截圖來源：New England Journal of Medicine

5月7日《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表了紐約市一家大型醫療中心1376例COVID-19住院患者的數據（排除24小時內即插管、死亡或出院的情況）。

這些患者中，45.8%在就診24小時內得到了治療，85.9%在48小時內得到治療。有811名患者（58.9％）接受了羥氯喹，首日兩次600 mg，其後400 mg/天，中位用藥時間5天，這些患者通常病情更重。在22.5天的中位隨訪期間，180名患者需要插管，其中66人死亡，另有166例未插管死亡。經統計分析，羥氯喹治療與患者插管或死亡風險降低沒有顯著關聯。

截圖來源：JAMA

本週《美國醫學會雜誌》（JAMA）也發表了紐約州25家醫院隨機抽樣共1438例確診患者的回顧性隊列研究，代表了紐約州都會區88.2%的COVID-19患者。所有患者的總體住院死亡率為20.3%。接受羥氯喹+阿奇黴素的患者死亡率為25.7%（189/735），接受羥氯喹的患者死亡率為19.9%（54/271），接受阿奇黴素的患者死亡率為10.0%（21/211）。

與未接受任何這兩種藥物治療的患者相比，羥氯喹+阿奇黴素組死亡風險升高35%、羥氯喹組死亡風險升高8%，阿奇黴素組死亡風險降低44%，但均無統計學意義。換言之，無論是羥氯喹，還是阿奇黴素，或兩者聯用，都沒有改善院內死亡率。然而，羥氯喹+阿奇黴素組的心電圖異常風險翻了一倍多，升高113%；羥氯喹或阿奇黴素單藥組的風險無顯著變化。

小結

從現有研究來看，氯喹/羥氯喹治療新冠病毒感染的有效性和安全性似乎都並不理想。至今我們還沒有一款治療新冠病毒疾病的特效療法，但無論結果如何，候選藥物在臨床試驗和高質量研究中的表現都值得了解。

正如JAMA社論文章指出，在缺乏治療效果證據的情況下，我們尤其需要了解藥物的安全性風險是否值得承擔。目前，仍然還有設計良好的臨床試驗正在檢驗羥氯喹治療COVID-19的相關效果。這些試驗是否會帶來更進一步的結果？我們將繼續關注更多科學證據的揭曉。

參考資料

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[2] Matthieu Mahévas, et al., (2020). Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ, DOI: 10.1136/bmj.m1844

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[4] Rosenberg ES, et al., (2020). Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA, DOI:10.1001/jama.2020.8630

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[6] Further evidence does not support hydroxychloroquine for patients with COVID-19. Retrieved May 15, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/b-fed051420.php

注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。