全基因組序列分析顯示：SARS-CoV-2與在中華菊頭蝠中鑑定出的SARS相關冠狀病毒具有高度同源性。研究蝙蝠冠狀病毒目前遇到了一個局限：缺少可用於研究蝙蝠病毒的實驗室模型。最新研究顯示，港大團隊已經構建了全球首個蝙蝠腸道類器官，填補了這一空白。研究發現，這些蝙蝠腸道類器官對SARS-CoV-2完全易感，並能維持強大的病毒複製能力。

研究者在實驗室中製造了小型化、簡單版的腸道類器官，該類器官源自中華菊頭蝙蝠（Rhinolophus sinicus），可以概括蝙蝠的腸道上皮。該研究提供了SARS-CoV-2可以感染蝙蝠腸細胞的證據。該研究研還進一步證明了SARS-CoV-2能在人腸類器官中的主動複製，同時從腹瀉的新冠患者糞便中分離出具有傳染性的新冠病毒。人腸道可能是SARS-CoV-2的傳播途徑。

當地時間5月13日，《自然-醫學》發表了來自香港大學的研究：Infection of bat and human intestinal organoids by SARS-CoV-2，展示了這一科研進展。該研究的通訊作者為香港大學李嘉誠醫學院微生物系周婕。

之所以研究腸道對新冠病毒的易感情況，在於一些COVID-19患者的胃腸道症狀以及糞便標本中病毒RNA檢測表明，SARS-CoV-2除感染呼吸道外，還可能感染腸道。

COVID-19的常見症狀包括發燒、咳嗽、呼吸急促、肌肉酸痛和疲勞。一些患者有胃腸道症狀，例如噁心、嘔吐和腹瀉。在患者的呼吸道和糞便標本中檢測到病毒RNA。全基因組序列分析顯示，在蝙蝠體內發現與嚴重呼吸綜合徵相關冠狀病毒（SARSr-CoVs）的SARS-CoV-2病毒簇，SARS-CoV-2與蝙蝠冠狀病毒BatCoV RaTG13的同源性為96％ ，與另外兩個蝙蝠的SARSr-CoV的同源性為88％ （Bat-SL-CoVZC45和Bat-SL-CoVZXC21），這表明SARS-CoV-2可能起源於蝙蝠。

蝙蝠是各種病毒（尤其是RNA病毒）的天然“蓄水池”，這些病毒會導致人畜共患嚴重疾病。SARS-CoV在2003年引起非典疫情，科學家們開始廣泛搜索SARS-CoV病毒的祖先，最終從中國菊頭蝠的糞便標本或肛門拭子中發現了大量相關的冠狀病毒。然而，這些發現通常取決於使用分子方法對病毒基因組或基因組片段的檢測。迄今為止，除了使用乾擾素（IFN）-缺陷Vero E6或Vero細胞分離出的三株病毒和一株遺傳合成病毒之外，大多數鑑定出的蝙蝠SARSr-CoV尚未成功分離和培養。使用蝙蝠細胞系分離SARSr-CoV目前尚未有文獻記載。

中華菊頭蝠被認為是SARS-CoV的天然宿主。然而，在這些蝙蝠中沒有與嚴重呼吸綜合徵相關冠狀病毒（SARSr-CoV）感染的直接證據，這可能是由於該流行病具有急性和自限性感染的性質，也可能是由於這些病毒的季節性波動，以及在要在野外難以接觸到這些動物。因此，能夠如實代表天然蝙蝠細胞的易於獲得的體外模型的缺失，是目前科學界分離和研究蝙蝠病毒（包括蝙蝠SARSr-CoV）的主要障礙，而這些蝙蝠病毒具有很高的人畜共患病潛力。

在過去的十年中，人類在建立類器官上取得了重大突破。基於乾細胞（ASC）的類器官培養系統已經可以建立大多數人體器官，包括人類腸道類器官和肺類器官的。誘導後的腸道類器官可以忠實地模擬人腸道上皮的多細胞組成和功能複雜性。由於人類胃腸道是微生物入侵的最常見途徑之一，因此人類腸道類器官已成為模擬腸道感染的重要體外工具。在這項研究中，研究者試圖建立蝙蝠腸上皮的基於乾細胞的類器官培養。研究者認為蝙蝠類器官可能有助於實驗探測新冠病毒的潛在來源。此外，研究者調查了SARS-CoV-2通過人類腸道感染的可能性。

考慮到SARS-CoV-2和蝙蝠SARSr-CoV的高度同源，以及在菊頭蝙蝠的糞便標本中也能發現SARSr-CoV，研究者嘗試使用菊頭蝙蝠腸道分離出的隱窩，如下圖所示：

用來建立腸道類器官培養物。

研究者使用建立人腸道類器官的實驗流程成功地建立了蝙蝠的小腸類器官。未分化的蝙蝠腸溶質在培養基中繁殖，為了誘導分化，研究者將擴張培養基替換為分化培養基，在其中將類器官孵育4天。分化的蝙蝠腸樣物能模仿天然蝙蝠小腸上皮的多細胞組成，如下圖所示：

使用透射電子顯微鏡，研究者在分化的蝙蝠腸樣中鑑定出具有四種主要腸道細胞類型特徵的細胞，包括腸上皮細胞（E），杯狀細胞（G），潘式細胞（P）和腸內分泌細胞（EE），如下圖所示：

儘管有一條蝙蝠小腸類器官連續擴增了12週，但其他四條蝙蝠小腸類器官在4或5週後就停止了活性增殖，可作參照的是，人的腸類器官可以連續擴展至少1年。儘管如此，研究者還是建立了第一個模擬蝙蝠腸上皮細胞組成的蝙蝠腸類器官。

作者進而評估了這種類器官是否易感SARS-CoV-2，發現它們能夠維持病毒複製。

值得注意的是，隨著時間的推移，在蝙蝠和人的小腸的培養基中觀察到病毒載量大大增加，如下圖所示：

研究者從感染的蝙蝠類器官收​​集的培養基隨後接種到人類器官中，而不是蝙蝠類器官中，因為研究者打算將新鮮培養基接種到最早可用的類器官中，以最大程度地分離病毒。從第一輪分離中接種培養基後，觀察到培養基中病毒載量大大增加，超過3個log單位，如下圖所示：

免疫熒光染色驗證了在人小腸類器官中病毒核衣殼蛋白（NP）陽性細胞的存在：

這表明SARS-CoV-2可以感染蝙蝠腸細胞，如此重現了蝙蝠腸內的自然感染情況。

周婕等人還調查了人類的腸類器官是否易感SARS-CoV-2，結果在腸道內也觀察到了病毒複製。研究者還嘗試從腹瀉COVID-19患者的糞便樣本中分離病毒。一名68歲的女性患者在香港瑪格麗特公主醫院入院後出現發燒、喉嚨痛和咳嗽並出現腹瀉。她的糞便樣本的RT-qPCR呈SARS-CoV-2陽性，Ct值為33.6。研究從她的糞便標本中分離出了傳染性病毒）。從患者糞便中分離出傳染性病毒，表明發生了SARS-CoV-2腸道感染。

作者表示人類腸感染髮生的確切途徑還不清楚，但是這可能代表了一種新的病毒傳播途徑。