日前，最新一期《科學》雜誌上發表了一篇關於艾滋病的重要研究。由馬里蘭大學主導的一支科研團隊通過分析HIV病毒RNA的結構，不僅解釋了這種病毒的一個奇特現象，還有助於讓我們更好地理解RNA在細胞中的作用機制。

無論是對於抗HIV藥物的研發，還是對於基礎科學，該研究都有重要意義。

▲據介紹，15名本科生和2名高中生參與了這項研究（圖片來源：參考資料[1]）

很久以來，科學家們就發現HIV-1病毒的RNA結構有些不一樣。在其啟動子區域，有著三個連續的鳥嘌呤核苷（G），且都可以成為轉錄的起始位點。這樣一來，HIV的基因組就會產生三種不同的轉錄產物，開頭分別帶有1個、2個、以及3個鳥嘌呤核苷（下稱1G、2G和3G，其中1G和3G佔90% ，為絕大多數）。

▲根據開頭“G”的數量，HIV-1病毒可以產生3種不同的轉錄產物（圖片來源：參考資料[1]）

有意思的是，這些轉錄產物有著截然不同的命運。科學家們發現，1G轉錄產物在體外會形成雙聚體，也會被選擇性地包入新形成的病毒，成為病毒的基因組RNA（gRNA）。而2G和3G轉錄產物則會行使mRNA的功能，指導蛋白質的合成。

為何區區1-2個核苷的差異，就會給HIV的遺傳物質帶來迥然不同的命運呢？為了回答這個問題，科學家們使用人類中常見的HIV-1毒株，取其最初的368個核苷，感染實驗所採用的細胞系。研究發現，這些細胞中只存在1G和3G的轉錄產物，且1G產物主要存在於新生成的病毒中，而3G產物則主要留存於細胞之中。此外，1G產物更傾向形成二聚體。這些結果表明實驗的條件中，HIV-1毒株最初的300多個核苷對gRNA與mRNA的選擇，和之前的報導具有一致性，具有參考價值。

▲1G轉錄產物讓eIF4E無法啟動翻譯的過程，它也成為了gRNA（圖片來源：參考資料[1]）

隨後，利用多種分析RNA結構的技術，研究人員們找到了這兩種轉錄產物表現出不同命運的原因——對於1G轉錄產物來說，其RNA會形成二聚的“多發卡”（dimeric multihairpin ）結構，讓真核起始因子4E（eIF4E）無法識別RNA的5′ 帽端，從而無法啟動翻譯的過程。

▲幾個GC鹼基對的形成，讓3G轉錄產物形成了全新的結構，變成了mRNA（圖片來源：參考資料[1]）

與之相反，3G轉錄產物則採用了一種完全不同的構象，其5′ 帽端也更容易被觸及，啟動後續的翻譯進程。研究人員們指出，區區幾個核苷的改變，就會通過GC鹼基對的形成，給整個長達9kb的病毒RNA結構帶來巨大的改變。

“幾十年來，科學家們就知道HIV的RNA存在兩種不同的結構，但他們不知道什麼調控了兩者之間的平衡，”本研究的第一作者Joshua Brown博士說道：“我們的研究發現一個單核苷就能產生巨大的影響。這對於理解HIV如何運作，是范式上的改變。”

▲這項工作對於理解RNA的功能，可能也有特殊的價值（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員們指出，這可能會給艾滋病的治療帶來巨大變革。理論上說，如果我們能開發出一種藥物，把HIV-1病毒的轉錄產物“鎖定”在某一個特殊的結構上，要么讓病毒失去gRNA，要么讓病毒失去mRNA，就有可能阻止病毒的進一步感染。

作者們也在論文最後指出，過去的一項泛基因組的研究發現，哺乳動物的啟動子裡，不乏類似的”雙轉錄啟動位點”。未來，我們值得對這些調控轉錄的位點做進一步的研究，這可能讓我們對RNA的功能產生更深的理解。