復旦大學張永振教授與合作者悉尼大學Edward Holmes教授在開放式病毒學網站向全世界公佈了第一個新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）完整基因組序列，這株病毒來自武漢在12月底收治的一位不明肺炎患者。

幾個月過去，隨著疫情發展，更多的病毒基因組被測序。目前公開發布的SARS-CoV-2基因組序列已經有200個左右，來自世界多個地區的患者。科學家們及時公佈的病毒基因組序列數據，讓診斷測試得以快速發展，也為研發疫苗和抗病毒藥物奠定了基礎。

日前，張永振教授和Holmes教授在《細胞》上發表文章，對這些病毒基因組序列，以及其他目前已知的冠狀病毒基因組序列的信息進行綜述，幫助我們靠近新冠病毒起源與爆發的真相。

野生動物交易市場起的作用

文章中首先表明，武漢的華南海鮮市場在病毒的出現中起到重要作用。研究作者曾在2014年前親眼在這一“濕貨市場”看到過多種野生動物出售。他們指出，這樣的市場給人畜共患病提供了有效的傳播機制。

除了早期報告的COVID-19病例與該市場有重要關聯外，對市場上獲得的“環境樣本”（比如物體表面）做基因組測序和系統發育分析顯示，它們與最早一批武漢患者的病毒樣本有“非常密切的關係”。然而，由於已經無法直接取得華南海鮮市場的動物樣本，很難明確這些環境樣本中的病毒來自該市場的動物還是當時已在無意中傳播的人。換句話說，目前無法確定該市場在SARS-CoV-2的最初產生中具體扮演的角色。

▲ 研究作者數年前在武漢華南海鮮市場拍攝到的照片（圖片來源：參考資料[1]）

冠狀病毒在自然中的趨同演化

蝙蝠是多種冠狀病毒的重要“儲存宿主物種”。早期基因組比較的結果顯示，來自云南發現的蝙蝠冠狀病毒RaTG13與新冠病毒序列相似度高達96%。相比之下，新冠病毒與同屬於β冠狀病毒的SARS病毒，在核苷酸水平上的相似度約為79%。

儘管序列相似，研究作者指出，新冠病毒與RaTG13在基因組中的許多關鍵特徵上有所不同。其中最關鍵的差別是，新冠病毒在其S蛋白的兩個亞基之間有一個特殊蛋白酶切割位點，可能增強了新冠病毒的感染力。這在SARS病毒中也是沒有的，而類似的特徵卻在高致病性禽流感病毒株中存在。

此外，與SARS-CoV-2感染人體細胞的能力有密切關係的另一個特點是其受體結構域，但這部分序列與蝙蝠冠狀病毒RaTG13的相似度僅為85%，並且其中最關鍵的6個氨基酸中，只有1個相同。

作者還強調，在新冠病毒的S蛋白上有另一個特殊的氨基酸序列插入，見於2019年從雲南蝙蝠中發現的另一株冠狀病毒，但在整個S蛋白的序列上，這株蝙蝠冠狀病毒與SARS-CoV-2的相似度並不高，從這些信息可以看出自然界中冠狀病毒正在進行的趨同演化。

藥明康德內容團隊製圖

研究作者認為，如果有更多的蝙蝠樣本，相信可以發現與新冠病毒更相近的蝙蝠冠狀病毒。一個關鍵的問題是：新冠病毒中特有的受體結構域突變、蛋白酶切割位點，是否可以在這些蝙蝠冠狀病毒或其他動物中找到。這個問題的答案將有助於確定新冠病毒的起源。

由於病毒如何從蝙蝠傳到人的中間過程目前還不清晰，在這篇文章中，兩位研究者也對中間宿主是什麼物種做出了猜測，並強調，對有野生動物交易的市場、人口密集地區的動物進行廣泛採樣是十分關鍵的舉措。文章中提及了探討穿山甲的研究論文，具體內容可參見學術經緯的相關報導（管軼/胡艷玲團隊《自然》發文：兩批穿山甲都檢測出新冠病毒近親，這說明什麼？），在此不做贅述。

研究作者說，“至關重要的是，對動物冠狀病毒的監視應包括蝙蝠以外的動物，因為中間宿主的作用可能非常重要，這為病毒在人體內的傳播提供了更直接的途徑。”

人群中的隱秘傳播

病毒除了在動物宿主中發生演化外，兩位研究作者指出，病毒的一些關鍵突變也有可能發生在人群“隱秘傳播”（cryptic” spread）階段。具體來說，就是當病毒最初傳到人身上時，由於無症狀感染者（只有輕微的呼吸道症狀但沒有肺炎）未能被發現，病毒在人傳人過程中逐步演化出了上述蛋白酶切割位點等關鍵突變，從而變得完全適應於人類。

因為不能排除這種可能，作者認為，一方面回溯追踪2019年12月之前呼吸道症狀患者的樣本，或許有助於獲得隱秘傳播的信息；另一方面也提示，在目前大範圍傳播的情況下，有必要持續關注引起表型變化的病毒突變。

結論

在文章的最後，兩位研究作者給出了非常重要的結論：“鑑於野生動物中病毒的多樣性以及它們的持續進化，可以說，要降低未來的爆發風險，最簡單也是最具成本效益的方法是盡可能限制我們對動物病原體的接觸。儘管我們與動物世界的密切關係意味著不可能建立完全封閉的壁壘，但是，針對非法野生動植物貿易採取更強有力的行動，杜絕濕貨市場中所有的哺乳類（或許還包括禽類）野生動物交易，將提供重要的緩衝。“