發現前女友借助先進儀器刪除了大腦中兩人曾經的不愉快記憶後，自己也決定洗去這段記憶。這是曾獲2005年奧斯卡金像獎最佳原創劇本獎的電影《美麗心靈的永恆陽光》的情節。而如今，刪除記憶的技術，已經從電影走向現實。

當地時間2020 年3 月18 日，北京大學神經科學研究所的伊鳴研究員和萬有教授團隊在Science 子刊Science Advances 在線發表題為Development of a CRISPR-SaCas9 system for projection- and function-specific gene editing in the rat brain（用於大鼠腦中投射和功能特異性基因編輯的CRISPR-SaCas9 系統的開發）的論文。

據悉，基於CRISPR-Cas9 基因編輯技術，研究人員開發出一種CRISPR-SaCas9 系統，在實驗大鼠的腦中實現了特定記憶的精準刪除。

開發CRISPR-SaCas9 系統

對特定神經元亞群進行穩定的基因操作具有挑戰性，這是擺在科研人員面前的一道難題，也是這項研究的出發點。

實際上，哺乳動物大腦中的複雜神經元網絡，是由不同遺傳、形態和功能特徵的神經元集合形成的。即便是在同一大腦區域內，神經元集合在解剖學或功能上也並不統一，分為不同的亞群，這便是一種“異質性”。

這一異質性需要對特定神經元集合進行基因編輯——而且，在特定神經元亞型、迴路中進行精確的基因操作，對於確定神經元活動和行為之間的關係是至關重要的。

不過，在具有特定連接或功能特徵的神經元亞群中，特別是在大鼠和非人靈長類動物中，實現穩定的基因敲減（Gene knock-down，指通過降解具有同源序列靶基因的mRNA 阻止基因表達）或基因修飾並非易事。

而CRISPR-Cas9基因編輯技術為研究人員找到了一個突破口。

CRISPR-Cas9 基因編輯技術，通俗來講就是，將基因組中的錯誤位點基因進行“修改”，使人體細胞恢復正常機能。這一技術通過一種名叫Cas9 的特殊編程的酶發現、切除並取代DNA 的特定部分，是生物科學領域的遊戲規則改變者。

實際上，有人形像地將 CRISPR-Cas9 基因編輯技術稱為“基因魔剪”，認為基因編輯就是用附帶了“導航儀”的基因剪刀對基因進行修飾。

不過，病毒載體的容量有限，是在神經系統中應用CRISPR-Cas9的一個障礙。

實際上，最常用的一種病毒載體就是腺相關病毒（AAV，adeno-associated virus），它是一類單鏈線狀DNA 缺陷型病毒。The Cas9 ortholog from Staphylococcus aureus (SaCas9), by contrast, is more than 1 kb shorter but edits the genome with an efficiency similar to SpCas9

而來自化膿性鏈球菌的高通用性核酸內切酶Cas9（SpCas9）正是受到AAV 遞送載體的容量（通常小於4.4-4.7kb）及低效包裝的限制。相比之下，來自金黃色葡萄球菌的Cas9 直系同源物SaCas9 遞送載體的容量比SpCas9 小1kb 以上，但基因編輯的效率卻相差不大。

綜合上述因素，研究團隊提出了一種CRISPR-SaCas9系統 ——基於CRISPR-Cas9技術，結合順行/逆行AAV載體和細胞標記技術。

精準刪除大鼠特定記憶

實驗表明，這一系統實現了大鼠腦中的投射和功能特異性基因編輯。

具體來講，研究團隊首先誘發了大鼠對2 個不同實驗箱的恐懼記憶，然後通過CRISPR-SaCas9 系統，精確刪除掉了大鼠對其中一個箱子的記憶，而大鼠對另外一個箱子的記憶則完好保留。

神經元興奮性和記憶的形成，一種具有組蛋白乙酰轉移酶活性的轉錄輔激活因子是必不可少的，這種激活因子便是內側前額葉皮層特定神經元亞群中的cbp（CREB結合蛋白）。

基於此，該團隊將cbp 作為目標基因，並進行基因敲減，證實了投射和功能特異性CRISPR-SaCas9 系統在揭示記憶的神經元和迴路基礎的意義，這也說明CRISPR-SaCas9 系統的高效率和特異性可廣泛應用於神經環路研究。

同時上述過程也表明，該系統與電生理學、行為分析、流式細胞熒光分選技術FACS 和深度測序方法相結合，可為生理、病理條件下的腦功能精確基因組干擾提供重要的參考。論文作者之一、北京大學神經科學研究所認知神經科學實驗室研究員伊鳴表示：

記憶編碼與儲存很重要，但遺忘負面記憶也同樣重要。如果負面記憶過於頑固，有時會帶來負擔，甚至造成疾病。慢性痛、藥物成癮、慢性應激等疾病，本質上都是患者在經歷了疼痛、毒品帶來的感覺或壓力後，產生了難以清除的、長時間存在的“病理性記憶”。因此，這一系統可能也將為這類疾病的治療提供新思路。

刪除記憶，道阻且長

在這項突破之前，已經有不少科學家做過記憶編輯與刪除的相關研究。

在此前的研究中，科研人員通常會考慮以下幾個方面：

• 從研究海馬體出發：位於大腦丘腦和內側顳葉之間，主要功能為記憶處理儲存和空間信息處理。20 世紀初就有科學家認識到海馬對於某些記憶以及學習有著基本的作用；
• 利用光遺傳學技術：使用光控的方法，選擇並打開某種生物的特定細胞，旨在激活清醒哺乳動物的單一神經元。在研究大腦與記憶的語境下，這一技術就是採用光線打開或者關閉大腦中神經元組的生物技術；
• 以治療抑鬱症等疾病為目標：抑鬱症患者對於負面事件存在記憶偏好，同時對於正面信息卻不具備相應的記憶能力。因此，刪除負面記憶，將對這一類疾病的治療起到推動作用。

實際上，目前已經出現了一些具體的特定記憶消除方法。比如2019 年5 月，美國波士頓大學研究團隊利用光遺傳學技術，對實驗大鼠海馬體的特定區域進行刺激來實現對消極記憶的“消除”；同年7 月，澳大利亞皇家墨爾本理工大學開發出一種受光遺傳學技術啟發的新型類腦芯片，可模仿大腦存儲和刪除信息的方式。

不難發現，且不論刪除記憶是否會引發新一輪的道德倫理大討論，從技術的角度看，這一領域仍然有很大的發展空間。

那麼，如果上述方法有朝一日進入應用階段，你會選擇刪除某段記憶嗎？