科學家觀察到一種全新的DNA損傷修復方式
今天,荷蘭皇家科學院Hubrecht研究所和英國MRC分子生物學實驗室的科學家,在頂級期刊《自然》上發表的研究成果[1],對有飲酒習慣的人而言是個好消息。他們發現了一個全新的DNA修復機制,可以安全地修復酒精代謝物乙醛導致的DNA損傷。
如果能找到激活這條修復通路的方法,或許可以用於治療範可尼貧血(FA),或者降低酒精性癌症的發病率 [2]。
在介紹這個研究之前,奇點糕需要說明的是:我們不鼓勵大家飲酒,這個研究本身也不能成為你縱容自己飲酒的根據。
我們都知道,含酒精的飲料是一類致癌物。
實際上,我們的身體在幫助我們降低酒精的傷害方面做了不少的努力。
首先,酒精進入人體之後,會被分解成乙醛,而很多人體內都存在乙醛脫氫酶2(ALDH2)會把乙醛轉化成乙酸,這是第一層保護。遺憾的是,在咱們亞洲人群中,很多人的乙醛脫氫酶2基因掛掉了,所以亞洲人酒精性癌症的發病率很高 [3]。
對於乙醛脫氫酶2基因失活的人而言,身體的第二層自我保護機制就是修復乙醛導致的DNA損傷。
那麼乙醛導致的DNA損傷究竟是如何修復的呢?要搞清楚這個問題,首先就得知道乙醛導致的DNA損傷屬於什麼類型。
不得不說,乙醛給DNA帶來的傷害確實很特別:它導致DNA雙鏈之間形成內部交聯(ICL)。
什麼意思呢?
如果咱們把DNA雙鏈看成拉鍊的話,那麼乙醛對“拉鍊”的損傷就是:在一個特定的地方,把拉鍊的兩個鏈牙鎖住了。我們都知道,正常情況下,拉鍊是很容易拉開的,如果某兩個鏈牙之間夾了一個東西,你就再也別想拉開拉鍊了。
簡潔地說就是:乙醛把DNA鎖死了。
這個危害可想而知,首先這個DNA不能複制了,其次被鎖住的基因你也別想再轉錄表達了。
是不是覺得DNA交聯很厲害?
當然厲害了!要知道抗癌藥順鉑殺死癌細胞的機制就是讓癌細胞的DNA交聯損傷 [4],導致癌細胞染色體不穩定,最終死亡。
實際上,DNA交聯損傷算是一種比較常見的DNA損傷形式。細胞有一套修復機制,那就是范可尼貧血通路(簡稱FA通路)。
這個FA通路是怎麼做的呢?
它的做法簡單粗暴。DNA交聯不是把DNA鎖住了,讓DNA不能複制了嗎?那FA通路就在DNA複製到被鎖住的位點時,“咔嚓”來一刀,剪斷一條DNA單鏈,這樣一來那個鎖就被解開了。(如下圖所示)
▲ FA通路的修復方式:紅色短線是DNA交聯損傷位點。
注意看那兩把大剪刀
顯然,FA通路用粗暴的方式幫DNA解了圍,隨後細胞還會啟動其他機制去修復被剪斷的DNA。從這個過程中,你不難看出,FA通路那一刀,直接導致DNA斷裂,雖然後續有其他的修復機制幫牠收場,但是仍舊存在很大的風險,有可能會導致染色體重排,這樣一來正常的細胞就有可能癌變了。
總的來看FA通路這個修復方式,雖然有風險,但是總算修復了可怕的DNA交聯損傷。有研究表明,順鉑誘導的DNA交聯損傷,就可以通過這種方式修復[5]。
那乙醛導致的DNA交聯損傷是不是也可以用這種方式修復呢?
上面這個問題才是荷蘭皇家科學院Hubrecht研究所的Puck Knipscheer和英國MRC分子生物學實驗室的Ketan J。Patel團隊想要的研究課題。
▲ Puck Knipscheer(來源:hubrecht.eu)
研究乙醛導致的DNA交聯損傷修復方式的難點在於,乙醛誘導的特定位點DNA交聯損傷很難獲得。他們解決這個問題就花了兩三年的時間[6]。
獲取他們想要的DNA交聯損傷之後,Knipscheer和Patel團隊深入研究了它的修復方式。
FA通路確實參與了。
不過,他們意外地發現,除了FA通路,好像還有一個更快的修復機制存在,大約有一半的乙醛誘導的DNA交聯是未知的修復方式修復的。
他們的職業敏感性告訴他們,下面有條大魚。
▲ Ketan J。Patel(來源:hubrecht.eu)
深入的研究發現,他們觀察到的第二種DNA交聯修復方式也與DNA複製有關,但確實與FA無關。
圍繞這個未知的修復方式,Knipscheer和Patel團隊的研究人員展開了深入的研究。結果發現,這個未知的修復方式不僅比FA通路快,還更安全:它竟然沒有切斷交聯位點附近的DNA鏈,而是直接把鍊子的一端解開了。
最終呈現的結果就是,經過這個未知的DNA交聯損傷修復方式修復之後,交聯位點的一條鏈上的鹼基是正常的,對面那條鏈上對應的鹼基攜帶著那個乙醛誘發的“鍊子”。(如下圖所示)
▲ 圖中紅色短線是DNA交聯損傷位點左下角是FA修復方式,右下角是新發現的修復方式
很顯然,這個新的修復機制無需切斷DNA,比FA通路安全多了。
Knipscheer和Patel團隊還發現,這個未知的修復方式雖然能修復乙醛誘導的DNA交聯損傷,但是對於順鉑誘導的DNA交聯損傷卻無能為力。
遺憾的是,Knipscheer和Patel團隊雖然觀察到了這種修復途徑的存在,但不知道它究竟是如何發生的,有哪些分子參與其中。
如果後續研究能找到這種修復方式背後的分子機制,有望開發相應的藥物治療範可尼貧血,以及降低酒精性癌症的發病率,甚至還有可能發現另一個身患範可尼貧血樣疾病的人群。