2020年的春節，我們過得和往年很不一樣。張燈結彩的街道上，罕有行走的路人。而如何預防和治療新型冠狀病毒，則成了我們最為關心的話題。昨天，藥明康德內容團隊與各位讀者分享了研發抗冠狀病毒新藥的策略與瓶頸。今天，我們將聊一聊有望預防感染的疫苗。

3天前，當不斷上升的確診數和死亡病例數佔據了新聞的頭條，很多人可能錯過了這樣一條消息：總部位於挪威的“流行病防範創新聯盟”（CEPI）宣布開啟三項合作項目，研發針對新型冠狀病毒的疫苗，其中一種屬於mRNA疫苗。作為一家在防治其他冠狀病毒上有著大量經驗的非營利組織，CEPI期望從拿到新型冠狀病毒的基因序列，到臨床測試疫苗的效果，整個流程能壓縮到16週之內。相比常規的疫苗研發，這是個巨大的進步。

那麼，究竟什麼是mRNA疫苗？

疫苗的“新紀元”？

自誕生以來，疫苗每年都讓無數人的免疫力得到提高，使他們免於疾病的侵犯。考慮到新藥研發的周期較長，且存在種種不確定因素，用疫苗來預防新型冠狀病毒感染，也就成了順理成章的想法。

從傳統技術來看，許多疫苗使用的是減活或者滅活的病原體。這種策略在許多疾病的預防上取得了巨大的成功，但不適用於所有的疾病。譬如對於急性爆發的傳染病，使用傳統方式研發和製造的疫苗就難以趕上疾病傳播的速度。面對這些疾病給我們帶來的威脅，開發新型的疫苗體係也就迫在眉睫。

2018年，藥物發現領域的權威期刊Nature Reviews Drug Discovery發表了一篇綜述，介紹了一種叫做“mRNA疫苗”的新型在研疫苗在過去的發展，並認為這是“ 疫苗學的新紀元 ”。我們知道，基因裡儲存的遺傳密碼，會被用於合成蛋白質。而mRNA則好像是“快遞員”，把DNA裡的遺傳密碼抄寫下來，送到合成蛋白質的工廠裡。事實上，mRNA裡的“m”，也正是“信使”（messenger）的意思。

利用mRNA的這種特性，一些研發人員們想到把能夠激發免疫反應的抗原信息“寫入”mRNA疫苗。當這些疫苗進入細胞後，mRNA攜帶的信息會被細胞用於合成抗原蛋白。而接觸到這些抗原蛋白後，人體也會相應發生免疫反應。

▲我們能用mRNA來指導抗原蛋白的合成（圖片來源：Moderna官方網站）

mRNA疫苗的優勢

與傳統的疫苗相比，該綜述認為mRNA疫苗有著多種優勢。首先，mRNA疫苗的安全性能得到保障。作為一種不具有傳染性的物質，我們不用考慮mRNA是否會感染其他人，或者是否會發生突變。此外，利用正常的細胞代謝機制，mRNA就可以得到降解，不會在人體內長期駐留。而且，mRNA的免疫原性較低，不容易引起嚴重的免疫反應。

其次，該綜述的作者對mRNA疫苗的療效也保持樂觀。文中指出，多種修飾有望穩定mRNA的結構，確保它們能在細胞內翻譯成所需的蛋白，刺激免疫系統，帶來疫苗的效果。而把mRNA送入細胞的遞送方式在近年來也得到了很大的改善，能夠讓細胞快速吸收mRNA。此外，我們還能反復接種mRNA疫苗，進一步提高療效。

mRNA疫苗的另一個優勢，則在於規模化量產的周期可能較短。在現有的技術下，我們有望快速進行mRNA疫苗的規模化生產，且成本相對較低。這對於疫苗的緊急部署而言，有著很大的意義。而較快的生產流程則有望進一步減少生產污染的風險，增加其安全性。

概念尚未得到完全驗證

儘管mRNA疫苗有著種種潛在優勢，但我們也需要注意，這一療法目前尚未完全取得臨床上的驗證。

以本次負責開發新型冠狀病毒mRNA疫苗的Moderna公司為例，這家位於波士頓地區的生物技術獨角獸以其獨特的mRNA平台得到了許多投資人的關注，並在2018年完成上市，融資金額在當時為生物技術公司的IPO之最。

從Moderna公司的技術來看，其研發人員能在特定的RNA序列上添加修飾，並將其遞送入細胞，以求這些mRNA能順利翻譯成相應的蛋白質，從而產生免疫療效。

目前，該公司的臨床研發管線中有多款“預防性”的疫苗產品，其中進展最快的一款在研療法叫做mRNA-1647，針對的是鉅細胞病毒（CMV）感染。這種病毒屬於皰疹病毒，世界上大部分成年人都被其感染過。由於症狀輕微，很多人對這種病毒並不重視。然而對於育齡期的女性而言，此類病毒感染會影響到胎兒。據估計，大約20%受到感染的嬰兒會產生長期缺陷，25%的嬰兒會聽力喪失。而在過去50年裡，還沒有一款能預防鉅細胞病毒感染的疫苗。

▲Moderna目前有多款預防性的疫苗產品（圖片來源：Moderna官方網站）

今年初，Moderna公司宣布，這款mRNA疫苗在1期臨床中取得了積極的結果——它不但安全性良好，還展現了持久的免疫反應。為此，該療法已進入2期臨床階段，進一步評估其安全性和免疫療效。而關鍵的3期臨床試驗，則計劃在2021年展開。

為此，Moderna也在公告中指出，他們平台只是“有可能”應對冠狀病毒等新興的病毒威脅，且之前尚未測試過類似的快速應對能力。在CEPI的支持，以及與美國國立衛生研究院等機構的合作下，該公司期望其疫苗能帶來潛在的免疫反應，緩解當下的公共衛生緊急事件。

應對急性傳染病的瓶頸

除了尚未在臨床上得到完全驗證外，mRNA疫苗還存在其他的一些研發瓶頸。首先，儘管實際生產要比傳統疫苗方便不少，但mRNA疫苗的生產依然沒有那麼簡單。目前的mRNA疫苗依賴於體外的轉錄系統，即在體外提供DNA模板和一些酶，合成相應的mRNA。這樣的做法對於生產有著不少的要求，而要大規模量產，則會進一步增加難度。在STAT news的一篇報導中，Moderna的首席醫學官Tal Zaks博士就坦言，其生產能力雖足以提供用於臨床試驗的疫苗，但要生產足以部署到全球的mRNA疫苗，仍然需要其他合作夥伴的協助。

另外一大瓶頸，則是與時間的賽跑。2015年，當Zika（寨卡）病毒在南美洲肆虐時，一家名為Inovio的生物技術公司從零開始，在短短7個月的時間內研發出了相應的疫苗產品，在當時屬於“極快”的範疇。然而在2016年，Zika病毒的影響力銳減，使該公司無法進行大規模的臨床試驗來驗證療效。最終，這款疫苗的研發經歷雖然登上了《新英格蘭醫學雜誌》，但從未得到批准。

倘若全球防控新型冠狀病毒傳播的舉措足夠有效，同樣的情況，也有可能發生在這款mRNA疫苗上。

結語

綜合來看，只要獲得病毒基因組序列，就有望在幾個月內研發出疫苗的前景，使得mRNA疫苗成為了預防急性傳染病的一大潛在方案。但目前來看，在生產的規模和速度上，這種新型疫苗還存在著一些瓶頸，可能會限制其在短期內的使用。我們依舊期望全球科研人員能在本次的疫苗緊急研發中掌握新的洞見，解決mRNA疫苗的種種瓶頸。我們也期望這類疫苗能夠盡快在臨床中驗證自己的潛力。有朝一日，面對其他傳染病的爆發，或許我們將不用再為無法預防而感到恐慌。