今天的文章開始前，我們先來看一張照片。照片中的這個小伙兒，是來自美國洛杉磯的瑞福（Raif Derrazi）。你會用什麼樣的詞語描述他呢？陽光、帥氣、暖人……的確，瑞福是一名健美運動員，但他也是一名HIV感染者！想像不到吧，他看上去比一般人還要健康。

Raif Derrazi和他的小外甥女

7年前，瑞福在27歲生日那天確診感染了HIV。起初他也消沉過，但是在家人的支持和醫生指導下，他開始積極治療、按時服藥，很好地控制了病情。

3年前，瑞福還做出了一個大膽的決定，將自己的經歷拍成視頻，發佈到社交網站上，向大家分享治療HIV感染的真實體驗、有關艾滋病的知識，在YouTube上的播放量已過百萬，在Instagram上也有數万的關注者，成為了一名“網紅”。

2018年7月，瑞福的主治醫生給他推薦了目前最好的抗艾滋病藥物——必妥維[1]，只需每日口服一片指甲蓋兒大小的藥片，即可有效抑制病毒。

在必妥維的治療下，如今，瑞福血液中的HIV已經檢測不到了，也就意味著基本不具備傳染性了，即實現了U=U（Undetectable = Untransmittable）。

必妥維與同類型抗艾滋病藥物大小的比較

那麼，這款抗艾滋病藥物背後又有哪些故事呢？這要從HIV談起。

狙擊“偽裝者”

我們知道，HIV是導致艾滋病的始作俑者。這種直徑僅為100納米左右（約為頭髮直徑的千分之一）的病毒，其實是個心機深重的“偽裝者”[3]。

HIV需要藉助人類細胞去完成自身的繁衍（複製），並且它的基因組不同於一般的生物，是兩條RNA。所以，病毒的繁衍實際上需要將遺傳信息從RNA逆流傳遞給DNA，再從DNA傳遞給RNA。

在這個過程中，HIV借助反轉錄酶、整合酶和蛋白酶三大法寶完成身份轉換（反轉錄）、潛入指揮部（整合）、擴充隊伍再次出擊（成熟）的過程。因此，抑制這三個關鍵酶就能抑制HIV的繁衍，減輕HIV對人體的傷害。

HIV複製週期示意圖[3]

從1981年美國CDC正式命名艾滋病以來，人類就開始了抗擊HIV的漫長戰爭[4]。

1987年，針對反轉錄酶的藥物齊多夫定獲得FDA批准，成為首個上市的抗艾滋病藥物[4]。之後，又有多種反轉錄酶抑製劑和蛋白酶抑製劑先後上市。

90年代，美籍華人何大一提出的“雞尾酒療法”，通過幾種抗病毒藥物聯用，有效抑制了HIV複製，減少耐藥發生風險，讓艾滋病患者死亡率急劇下降[4]。

圖源| pixabay

2006年，艾滋病治療迎來了複方單片製劑（single-tablet regimens，STR）時代。把幾種藥物組合成一片藥物的STR，在優化藥物配比、保證長期用藥安全性和耐受性的基礎上，使服藥更簡便。艾滋病逐漸成為一種可防可控的慢性病[4]。

可是，道高一尺魔高一丈，對於HIV這樣“聰明”的病毒，不斷出現的耐藥性問題讓大多數已有藥物的效果大打折扣，人類急需一類針對新靶點的抗病毒藥物。這時，沉寂多年的整合酶抑製劑研究被重新提上日程。

正如前文所說，整合酶在HIV複製中負責潛入指揮部的過程，也就是將反轉錄而成的病毒DNA（cDNA）插入並整合到宿主細胞的DNA上。

這個過程其實很精密，不僅需要整合酶還需要細胞輔因子、金屬離子等[5]。其最主要的兩個步驟分別是3’加工和鏈轉移，前者發生在細胞質中，後者發生在細胞核中。

3’加工和鏈轉移示意圖[5]

所謂3’加工，就是在cDNA 3’末端特定位點剪一刀，暴露出高度保守的CA末端，這如同一把密鑰；而鏈轉移則是整合酶將宿主DNA剪出能與CA末端配對的切口，如此一來，cDNA就能與宿主DNA融為一體，成功潛入指揮部。

既然整合過程如此繁瑣，那麼從理論上說，我們就有機會在不同環節阻斷HIV的整合，比如乾擾整合酶與輔因子結合、阻斷3’加工、阻斷鍊轉移。

實際上，上個世紀90年代，科學家們的確發現了不少能在生化試驗中抑制DNA整合的物質，例如菊苣酸、咖啡酸苯乙酯、寡核苷酸等[6]。

然而它們在細胞實驗中卻不能阻斷HIV的整合，也就不能抑制病毒在細胞中的複制。無奈之下，科學家們只好將整合酶抑製劑研究擱淺了。

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事情的轉機出現在2000年，《科學》雜誌刊登的一篇論文，讓整合酶抑製劑的研發迎來了曙光[7]。

美國科學家Daria Hazuda帶領團隊發現了一系列含有二酮酸基團且能抑制HIV複製的物質，巧的是它們作用的靶點就是整合酶。

Daria Hazuda

圖源｜nature.com

具體而言，這些物質能專一性地阻斷整合酶催化功能的關鍵步驟——鏈轉移反應，使病毒的DNA被降解或形成環狀結構，從而不可逆地阻斷HIV的感染過程[6] 。

受此啟發，先後有3種整合酶抑製劑（INSTI）問世：拉替拉韋（raltegravir）、艾維雷韋（elvitegravir）和多替拉韋（dolutegravir）。

這些藥物還與針對反轉錄酶的藥物組成了複方單片製劑用於HIV的聯合治療。儘管它們表現出不錯的抗病毒效果，但是上述三種藥物各有各的缺點。

例如，拉替拉韋需每日口服兩次，降低了患者的依從性；艾維雷韋需要增強劑以增加其藥物暴露濃度，並且與拉替拉韋存在交叉耐藥[8]。有些HIV感染者在服用多替拉韋時會因為失眠、焦慮、抑鬱、胃腸不適等而停藥[9]。

如此種種都在呼喚著一種更簡單有效、更安全的INSTI藥物，而這在吉利德科學研發團隊的努力下實現了。

簡而不凡的小小藥片

從2011年開始，研究者就開始了新型INSTI藥物的研究工作。

他們先是分析比較了已有的INSTI與整合酶接觸界面的結構，之後又改造、合成了不同的物質，進行了血漿半衰期、溶解度、對HIV野生毒株及臨床分離突變株的有效抑制濃度等各種測試，最終一種代號為GS-9883的物質脫穎而出，它就是後來的比克替拉韋（bictegravir）[10]。

比克替拉韋化學結構[11]

在臨床前研究中，比克替拉韋不但能有效抑制整合酶鏈轉移，和病毒整合酶/DNA複合物的解離半衰期長達38小時，可以持久抑制整合酶的活性，並且對部分已有INSTI耐藥的毒株仍然有效。此外，其血漿半衰期約為18小時，這就意味著它可以每日服用一次[11]。

研究還發現，比克替拉韋與核苷類反轉錄酶抑製劑恩曲他濱/丙酚替諾福韋（FTC/TAF）有協同作用，可增強抗HIV效果[8]。

要知道，FTC/TAF是有效的HIV骨幹藥物，其中的TAF是一種前體藥物，能夠以低劑量給藥且提高腎臟和骨骼安全性，以滿足HIV感染者的長期治療需求[12]。

於是，三藥合一的複方單片製劑必妥維（Biktarvy，比克恩丙諾片）就應運而生了，它是目前基於整合酶抑製劑的最小三聯複方單片製劑。

一粒指甲蓋兒大小的必妥維（15mm × 8mm），含有50mg比克替拉韋、200mg恩曲他濱（FTC）和25mg丙酚替諾福韋（TAF）。

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那麼，必妥維治療HIV的效果究竟如何呢？這就需要臨床研究來證明了。

2015年，有關必妥維的4個臨床Ⅲ期研究正式開展，將必妥維與含多替拉韋（多替拉韋是當時很多指南中推薦的一線治療方案）的聯合治療方案進行了比較。

其中，1489和1490臨床研究針對初治HIV-1感染的成人，1844和1878臨床研究針對病毒學抑制的經治HIV-1感染的成人[11]。

48週結果顯示，必妥維治療組達到了非劣效性主要病毒學終點指標。沒有任何受試者在必妥維治療組出現治療引起的病毒學耐藥，也沒有受試者因腎臟、骨骼或肝臟不良事件而停藥[11]。

需要指出的是，含多替拉韋的聯合治療方案（多替拉韋/阿巴卡韋/拉米夫定）存在超敏反應風險，患者使用前需要進行HLA-B*5701基因檢測，並且需要判斷患者是否合併乙肝感染。

相較之下，必妥維有很大的簡便性：無需進行基因檢測、也不需區分患者是否合併乙肝感染（丙酚替諾福韋本就是歐美指南推薦的慢性乙肝一線用藥）。因此，在臨床上確診HIV感染後即可快速啟動治療[13]。

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這之後，必妥維就捷報頻傳。

2018年2月，美國FDA率先批准必妥維上市；4個月後，必妥維又獲得歐盟委員會批准上市[11,14]。

同一年，必妥維還被國際抗病毒協會美國分會（IAS-USA）列入了初治HIV感染者抗反轉錄病毒治療的首選方案[15]。

僅在FDA批准上市後的18個月，2019年8月，必妥維就獲得了中國藥品監督管理局批准，用於作為完整方案治療HIV-1感染的成人，且患者目前和既往無對整合酶抑製劑類藥物、恩曲他濱或替諾福韋產生病毒耐藥性的證據[16]。

在不久前召開的17屆歐洲艾滋病大會上，必妥維又有了好消息。

1489和1490兩項臨床研究最新結果顯示，在治療第144週，必妥維治療的非劣效性繼續維持，與對照組的病毒學抑制效果相當。

在安全性方面，必妥維治療144週內無一患者出現治療耐藥，並且其耐受性良好，因不良事件導致的停藥率、與藥物相關的不良事件率均低於對照組[17 ]。

這一結果給必妥維的長期療效和安全性增添了強有力的數據支持。此外，必妥維用於治療青少年和兒童及女性HIV感染者的Ⅲ臨床研究，48週結果也顯示，必妥維治療能夠維持病毒學抑制且無耐藥。

2020年1月11日，“回歸正常自由重生”必妥維中國上市盛典在北京召開，這標誌著中國的HIV感染者正式迎來了必妥維。

據報導，截至2019年10月，中國報告存活HIV感染者有98.5萬；2019年1-10月，新報告發現感染者13.1萬例[18]。

面對我國艾滋病防治的嚴峻挑戰，相信每天只需口服一片、無食物同服限制、強效安全的必妥維，必將給HIV感染者帶去全新的治療體驗，最大限度回歸正常生活。

參考資料：

[1]https://www.youtube.com/watch?v=ApXvIUPe24s

[2]https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/biktarvy-epar-product-information_en.pdf

[3] Fanalesbelasio E, Raimondo M, Suligoi B, et al. HIV virology and pathogenetic mechanisms of infection: a brief overview[J]. Annali DELL ‘Istituto Superiore di Sanità, 2010, 46(1): 5-14.

[4] Cihlar T, Fordyce M. Current status and prospects of HIV treatment.[J]. Current Opinion in Virology, 2016: 50-56.

[5] Choi E, Mallareddy JR, Lu D, et al. Recent advances in the discovery of small-molecule inhibitors of HIV-1 integrase[J]. Future Science OA, 2018, 4(9).

[6] Hazuda D J. HIV integrase as a target for antiretroviral therapy.[J]. Current Opinion in Hiv and Aids, 2012, 7(5): 383-389.

[7] Hazuda DJ, Felock P, Witmer M, et al. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells[J]. Science, 2000, 287(5453): 646-650.

[8] Tsiang M, Jones GS, Goldsmith J, et al. Antiviral Activity of Bictegravir (GS-9883), a Novel Potent HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitor with an Improved Resistance Profile[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016 , 60(12): 7086-7097

[9] De Boer MG, Den Berk GE, Van Holten N, et al. Intolerance of dolutegravir-containing combination antiretroviral therapy regimens in real-life clinical practice[J]. AIDS, 2016, 30(18): 2831-2834.

[10] Lazerwith SE, Cai R, Chen X, et al. Discovery of GS-9883, an HIV-1integrase strand transfer inhibitor (INSTI) with improved pharmacokinetics and in vitro resistance profile. ASM Microbe; Boston, MA, USA; June 16–20, 2016. 414 (abstr).

[11] Markham A. Bictegravir: First Global Approval.[J]. Drugs, 2018, 78(5): 601-606.

[12] Post FA, Yazdanpanah Y, Schembri G, et al. Efficacy and safety of emtricitabine/tenofovir alafenamide (FTC/TAF) vs. emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (FTC/TDF) as a backbone for treatment of HIV-1 infection in virologically suppressed adults: subgroup analysis by third agent of a randomized, double-blind, active-controlled phase 3 trial[J]. HIV clinical trials, 2017, 18(3): 135-140.

[13] Gallant J, Lazzarin A, Mills A, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a double- blind, multicentre, phase 3, randomised controlled non-inferiority trial[J]. The Lancet, 2017, 390(10107): 2063-2072.

[14]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2018/6/european-commission-grants-marketing-authorization-for-gileads-biktarvy-bictegravir-emtricitabine -tenofovir-alafenamide-for-the-treatment-of-hiv

[15] Saag MS, Benson CA, Gandhi RT, et al. Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults: 2018 recommendations of the International Antiviral Society–USA Panel[J]. Jama, 2018, 320(4): 379-396.

[16]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2019/8/china-national-medical-products-administration-approves-biktarvy-bictegravir-emtricitabine-and -tenofovir-alafenamide-for-treatment-of-hiv1-infect

[17]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2019/11/gileads-biktarvy-maintained-high-efficacy-with-no-cases-of-treatment -emergent-resistance-through-three-years-in-phase-3-hiv-clinical-trials

[18]http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3586/201911/c2388ce70bdd404ea6dfcd886591784d.shtml

本文作者| WXY707